云錫礦工肺癌危險因素的隊列研究

劉曉美 范亞光 姜勇 向劍 王繼先 孫志娟 任冠華 姚樹祥 常潤生 趙永成 喬友林 周清華

肺癌是世界范圍內首要癌癥死亡原因[1]。依據第3次全國惡性腫瘤回顧性死因抽樣調查結果，我國肺癌死亡率居惡性腫瘤死亡率首位（男性和女性年齡標化死亡率分別為39.1/105、16.7/105）[2]。自20世紀70年代發現我國云南錫礦礦工（下文簡稱云錫礦）肺癌發病率、死亡率高且已被確認為職業癌。姚樹祥等[3]研究發現，在1954年-2002年間，云錫礦男性礦工肺癌年平均發病率為187.7/105，而有30年以上井下工作史人群的發病率則高達1,694.9/105，年平均死亡率為161.0/105，遠高于當地普通男性居民肺癌標化死亡率（26.6/105）。

吸煙被公認為肺癌首要危險因素，此外環境煙草煙霧、氡、職業暴露等其它因素也增加肺癌發病危險[4-6]。研究[7]已證明云錫礦工肺癌死亡率高與生產環境中的氡、砷等職業暴露因素有關。本研究擬利用云錫礦工職業高危人群前瞻性隊列研究資料，探討云錫礦工肺癌危險因素及交互作用。

1 對象與方法

1.1 研究人群 研究對象來自于1992年-1999年參加“云錫礦工肺癌早期標志物”隊列研究的成員，其納入標準為：①年齡為40歲及以上；②至少有10年井下工作史或冶煉史或兩者相加滿10年；③無惡性腫瘤史；④知情同意。本研究中，研究對象至少參加過1次1992年-1999年年度性肺癌篩查。

1.2 肺癌病例的確認和死亡 1992年-1999年，每年對隊列成員進行一次痰細胞學和X線胸片篩查。肺癌病例確認途徑主要為：①肺癌篩查陽性者住院進一步檢查后確診；②因癥狀于云錫總醫院就醫而確診；③根據云錫腫瘤登記系統提供的資料確診；④個別病例根據隨訪結果死因推斷。

1.3 暴露情況

1.3.1 累積氡暴露量資料 根據云錫礦井作業環境中氡監測濃度，按照國際通用計算方法計算。累積氡暴露量的常用單位為工作水平月（working level month, WLM），1 WLM相當于在1 WL下暴露1個工作月（每年工作2,000 h/12 m≈170 h）[8]。

累積氡暴露量計算：按照氡暴露健康效應委員會（Committee on Health Effects of Exposure to Radon, BEIR VI）給出的暴露量-年齡-暴露持續時間（exposure-ageduration, EAD）模型計算[9]（暴露截止時間為1995年12月31日）。模型表達式如下所示：

W5-14、W15-24、W25+分別表示發病前5年-14年、15年-24年及≥25年間的累積氡暴露量，θ15-24、θ25+表示發病前15年-24年及≥25年間氡暴露危險的相對貢獻。其具體參數為：θ5-14=1.00，θ15-24=0.72，θ25+=0.44。累積氡暴露量W（WLM）=W5-14+θ15-24W15-24+θ25+W25+。

1.3.2 氡暴露率 氡暴露率計算方法有多種，本文的計算方法為：肺癌潛伏期外的累積氡暴露量/潛伏期外的暴露時間（以年為單位）。

1.3.3 砷暴露量 以砷暴露指數（index of arsenic exposure months, IAEM）估算礦工砷暴露量，計算方法：按照不同年代作業環境中砷濃度（mg/m3）與累積月之乘積做累加。

1.3.4 吸煙量 用吸煙指數（包/日*年，pack-years）表示，為每天吸紙煙包數乘以吸煙年數。對于旱煙或水煙，按每1.25 g旱煙或水煙為一支紙煙計算[10]。

1.3.5 年齡、性別、教育水平、既往肺部疾病史 上述信息均在研究對象進入隊列時填寫基線調查表獲得。既往肺部疾病由醫生詢問獲得，此外，矽肺必須有云錫勞動保護研究所開具塵肺診斷證明書才能確認。具體分組情況見表1。

1.4 統計學分析 計算不同人群特征和職業暴露肺癌死亡率，利用Cox回歸模型分析云錫礦工肺癌危險因素，分析氡暴露人群中初始氡暴露年齡和暴露率對肺癌危險的影響，分析不同吸煙、氡暴露水平下肺癌死亡的危險。基于相加模型和相乘模型分析吸煙和累積氡暴露量的交互作用：①在Cox回歸模型中納入乘積項分析吸煙和累積氡暴露量之間的相乘交互作用；②利用Rothman提出的針對Logistic或Cox回歸模型的三個評價相加交互作用的指標評價吸煙與累積氡暴露量的相加交互作用[11]，分別為①相對超危險度比（relative excess risk due to interaction,RERI）；②歸因比（attributable proportion due to interaction, AP）；③交互作用指數（synergy index, S）。三個指標及其95%CI的計算根據Li的方法[12]。如果兩因素無相加交互作用，RERI和AP的可信區間應包含0，S的可信區間應包含1，以雙側P＜0.05為差異有統計學意義。

表 1 云錫礦工隊列人群特征及肺癌死亡分布Tab 1 Characteristics and lung cancer mortality of Yunnan tin miner cohort

2 結果

2.1 隊列特征 1992年-1999年，進入隊列并參加過肺癌年度性篩查的云錫礦工共9,295人，截止到2001年12月31日，確診肺癌死亡病例443人。表1顯示不同人群特征和職業暴露肺癌死亡率，從肺癌死亡率比可以看出，年齡、性別、教育水平、吸煙、職業性氡砷暴露、既往肺疾病史均為肺癌的可能危險因素。表2為云錫礦工肺癌危險因素的多因素Cox回歸分析結果，表明年齡、吸煙量、職業性氡砷暴露量、慢性支氣管炎史是此隊列人群的獨立危險因素，而教育是保護性因素。

2.2 初始氡暴露年齡、氡暴露率與肺癌的關系 前瞻性隊列人群中共9,295人，其中有氡暴露者7,406人，表3顯示了7,406名氡暴露礦工肺癌危險與初始氡暴露年齡和氡暴露率的Cox多因素回歸分析結果：在分析中，當初始氡暴露年齡和氡暴露率為分類變量時，初始氡暴露年齡、氡暴露率與肺癌無顯著的劑量效應關系；而當初始暴露年齡和氡暴露率為連續變量時，氡暴露率是肺癌死亡危險的保護性因素，調整肺癌死亡危險比（hazard ratio, HR）=0.98（0.96-0.99）。

2.3 不同吸煙、氡暴露水平下肺癌死亡的危險 由表4可見，相同的吸煙水平下，肺癌的危險隨累積氡暴露量的增大而增大，在不吸煙者中，低水平氡暴露、高水平氡暴露的HR分別為5.75（95%CI: 1.26-26.12）和11.66（95%CI: 3.24-42.05）。在相同的累積氡暴露水平內，在高劑量組中肺癌的危險隨吸煙量的增大而增大。與無吸煙和氡暴露組相比，吸煙量＞43.7 pys且氡暴露＞118.44 WLM的HR高達17.15（95%CI: 5.33-55.16）。

2.4 累積氡暴露量與吸煙對肺癌危險的交互作用分析 基于相加模型和相乘模型分析吸煙和累積氡暴露量的交互作用，結果如表5所示。在Cox回歸模型中納入乘積項分析吸煙和累積氡暴露量之間的相乘交互作用，乘積項系數β為0.09（HR=1.10, 95%CI: 0.57-2.12），無統計學意義，尚不能認為二者對肺癌危險存在單純的相乘交互作用。

利用Rothman提出的針對Cox回歸模型的三個評價相加交互作用的指標評價吸煙與累積氡暴露量的相加交互作用，結果如表5所示，RERI、AP、S分別為0.92（0.11-1.73）、0.25（-0.05-0.55）和1.52（0.85-2.70），其95%區間分別大于0、包括0、包括1，說明累積氡暴露量與吸煙對云錫礦工肺癌的死亡有相加交互作用。圖1為累積氡暴露量與吸煙相加交互作用示意圖。

表 2 云錫礦工肺癌危險因素的多因素分析Tab 2 Multiple analysis for lung cancer risk among Yunnan tin miners

表 3 氡暴露云錫礦工肺癌危險與初始氡暴露年齡和氡暴露率的相關分析Tab 3 Relationship between lung cancer risk and age at first radon exposure, rate of radon exposure among radon-exposed miners

表 4 按吸煙量分層后肺癌調整危險比與累積氡暴露量的相關分析Tab 4 Relation of cumulative radon exposure to lung cancer risk by smoking

表 5 累積氡暴露量和吸煙對肺癌危險的交互作用分析Tab 5 Interaction of cumulative radon and smoking on lung cancer risk

圖 1 累積氡暴露量和吸煙交互作用示意圖Fig 1 Additive interaction of cumulative radon and smoking on lung cancer risk

3 討論

國內外研究結果表明，礦工肺癌發病與多種暴露因素有關。姚樹祥等[13]曾報道云錫礦工的主要危險因素為職業性因素，如氡、砷、粉塵等；同時還與一些非職業性危險因素有關，如吸煙、慢性支氣管炎史、文化水平等。我們的研究除分析各危險因素對云錫礦工肺癌死亡危險的影響外，還對初始氡暴露年齡、氡暴露率及吸煙和氡暴露交互作用對肺癌死亡危險的影響進行了分析。不同人群特征及職業暴露水平下肺癌死亡率的差別顯示年齡、性別、文化水平、吸煙、職業性氡砷暴露、肺疾病既往史等因素與肺癌死亡有關，繼而多因素Cox回歸分析結果顯示，年齡、慢性支氣管炎史、吸煙、職業性氡砷暴露是肺癌的獨立危險因素，教育水平為保護性因素。

Xuan等[14]、Lubin等[15]研究發現肺癌危險與初始氡暴露年齡有關。本研究利用Cox回歸模型分析了初始氡暴露年齡與肺癌危險的關系，分別把初始氡暴露年齡按分層變量和連續性定量變量進行分析，肺癌死亡危險與初始氡暴露年齡間均無統計學意義。其他研究[16]也有類似報道，初始氡暴露年齡與肺癌危險的關系有待進一步深入研究。用同樣的方法分析肺癌危險與氡暴露率的關系，當暴露率為連續性變量時，肺癌危險與氡暴露率之間存在逆劑量率效應（HR=0.98, 95%CI: 0.96-0.99），這與之前的報道結果一致[17,18]。

本研究對吸煙和累積氡暴露量對肺癌危險的作用作了重點分析。吸煙被公認為是引起肺癌最重要的危險因素，為分析累積氡暴露量對肺癌的影響，同時排除吸煙的影響，本研究在校正混雜因素后采用分層分析，結果顯示隨累積氡暴露量的增加肺癌危險遞增；無氡暴露吸煙者肺癌危險要遠小于有氡暴露不吸煙者。Taylor等[19]曾在研究中指出，云錫礦工肺癌病因中，砷暴露＜吸煙＜氡暴露，本文結果與上述結果一致。為進一步研究吸煙和累積氡暴露對肺癌危險的交互作用，本文又對二者之間的相加交互作用和相乘交互作用進行分析，結果顯示二者之間存在相加交互作用，相乘交互作用無統計學意義。Xuan等[14]就吸煙者和非吸煙者的研究發現：吸煙和氡暴露存在介于相加和相乘作用之間的亞相乘作用，Lubin等[20]的研究也支持二者的關系介于相加和相乘模型之間。Breslow等[21]提出利用廣義相對危險度模型分析因素間的包括相加、相乘的一系列交互作用形式，本研究中僅對相加和相乘交互作用進行了分析，我們將繼續對吸煙和氡暴露的交互作用進行深入分析。

本研究的優點在于：累積氡暴露量的計算較以往的計算方法更科學；研究為對云錫礦工隊列的隨訪，較以往云錫肺癌危險研究隨訪時間更長，隨訪的肺癌病例更多，此外職業性氡砷暴露、吸煙、肺疾病等信息是在基線調查中獲得，均在肺癌發病、死亡之前。缺點在于：云錫礦工肺癌危險因素較多，在分析過程中盡管采用多因素分析方法，但在分析過程中不能保證控制得當。

總之，在研究職業性肺癌的危險因素時要注意危險因素種類的復雜性。通過本研究結果發現，控制礦工肺癌的關鍵是控制肺癌危險因素，通過通風除塵、濕式作業等途徑降低作業環境中氡、砷以及粉塵的濃度；控制吸煙等不良嗜好；盡量減少職業性暴露機會；嚴格控制礦工的納入標準等措施的實施，從而以最大的可能控制和降低職業性肺癌的發病率和死亡率。