TACE聯合PRFA治療肝臟惡性腫瘤的臨床觀察

蔡政 萬里新 屈中玉 王文廉 李平 盛晶 魏光敏 王啟船

肝臟惡性腫瘤(malignant hepatic carcinoma，MHC)是目前世界上發病率最高的惡性腫瘤之一，以肝內多發或播散為特點，大多數患者就診時已進入中晚期，僅少數能夠接受手術治療［1］。對不能手術切除的MHC，經導管動脈化療栓塞治療(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)已成為目前的首選治療方法，但是TACE的遠期療效仍不夠理想，肝內原位復發是制約TACE療效的主要原因之一［2］。目前TACE聯合其他微創介入手段的聯合介入治療，明顯提高了腫瘤壞死率，已成為肝癌介入治療的新模式，而TACE聯合射頻消融是較理想的一種聯合治療方法。經皮射頻消融(percutaneous radiofrequency ablation，PRFA)是針對局部瘤灶原位滅活的一種微創介入方法，尤其對于老年患者、慢性肝硬化和復發傾向較高的MHC患者來說，微創治療更加合適［3］。本研究通過觀察臨床48例MHC患者采用TACE+PRFA與單純TACE的近、遠期療效、治療相關并發癥、生存期等，探討聯合介入治療在殺滅腫瘤、提高療效、延長生存期方面的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用我院2008年8月至2011年12月48例MHC患者共66個病灶施行TACE和PRFA治療(聯合組26例共36個病灶，對照組22例共30個病灶)，男25例，女23例，年齡34～76歲，平均年齡為48歲;原發性肝癌27例，肝轉移癌21例(食管及胃癌肝轉移7例，結直腸癌肝轉移11例，卵巢癌肝轉移3例)。直徑≤2 cm腫瘤20個，直徑＞3～5 cm腫瘤36個，直徑＞5～8 cm腫瘤6個，直徑＞8 cm腫瘤4個。觀察兩組患者治療前及治療后1～2月增強CT/MR變化，評估腫瘤近期療效，觀察治療后并發癥及1、2、3年生存率。

1.2 病例入選及排除標準 入選標準:①經影像學、病毒學、腫瘤標志和/或治療前穿刺病理診斷為肝臟惡性腫瘤。②腫瘤無血管、膽管侵犯或遠處轉移。③肝功能Child-Paugh A或B級，無嚴重肝腎心腦等器官功能障礙，凝血功能正常或接近正常。④不同意手術或臨近大血管/膽管的MHC。⑤術后復發或中晚期癌等不能手術的MHC。排除標準:肝功能Child-Paugh C級。腫瘤呈彌散、浸潤狀。近期有食管和或胃底靜脈曲張破裂出血。合并嚴重膽道感染。不可糾正的凝血功能障礙。頑固性大量腹水。主要臟器的功能衰竭。

1.3 方法

1.3.1 對照組 采用Seldinger穿刺技術，經皮股動脈穿刺，導管盡可能超選至腫瘤供血動脈后再進行化療栓塞術。應用化療藥物為表阿霉素(EPI-ADM)20～50 mg，順鉑(DDP)30～60 mg，絲裂霉素(MMC)6～12 mg。栓塞劑為超液化碘油10～30 ml和/或明膠海綿，一般治療3～6次。

1.3.2 聯合組 先行TACE治療，方法同前，其后序貫行PRFA治療。根據患者肝功能及全身反應情況，行1～3次TACE治療。PRFA治療設備采用北京博萊德公司RFA-Ⅰ型腫瘤多極射頻消融系統。射頻電極采用RFA-1312型腫瘤多極射頻消融電極。行PRFA治療時，于CT引導下將射頻電極穿進肝內腫瘤處，然后手打張開電極子針，應用自動消融模式，退針時使用電凝模式，防止出血及針道轉移。腫瘤較大時采用多穿刺點重疊消融方法，總的消融范圍要涵蓋0.5～1 cm的癌旁正常肝組織。

1.4 療效評價 術后1～2月增強CT/MR評價腫瘤壞死情況，增強CT/MR顯示腫瘤區無活性、參考AFP下降接近或達正常可確認腫瘤完全壞死;以后每隔3個月復查AFP、增強CT/MR監測、并評價腫瘤大小變化，腫瘤長徑縮小30%以上者判定為腫瘤縮小;腫瘤完全壞死+腫瘤縮小為治療有效;術后原發病灶增大及其邊緣出現新的腫瘤病灶判定為局部復發;隨訪期間發現腫瘤局部表現活性可追加TACE或PRFA治療。觀察治療后并發癥情況。觀察術后1、2、3年生存率。1.5 統計學方法 應用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，組間比較采用χ2檢驗，α=0.05，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效 術后1～2月增強CT/MR、AFP了解腫瘤近期療效，聯合組的有效率為88.5%，明顯高于對照組的63.6%;聯合組局部復發率為11.5%，顯著低于對照組的36.4%(P ＜0.05)，見表1。

2.2 生存率 術后隨訪6～40個月，兩組共20例死亡。死亡原因包括多器官功能衰竭(10例)，肝功能衰竭(6例)，上消化道出血(3例)，肝破裂(1例)，全組病例無死于消融并發癥者.聯合組的1、2和3年生存率均高于對照組 (兩組第3年生存率對比，P＜0.05)，見表2。

表1 聯合組與對照組的近期療效觀察(例，%)

表2 聯合組與對照組的生存率觀察(例，%)

2.3 治療安全性 兩組均無因TACE或PRFA并發癥死亡病例。39例患者出現程度不同體溫升高，28例谷丙轉氨酶升高兩倍以上，38例出現不同程度疼痛，6例出現程度不同的肝被膜下或肝內出血，2例出現氣胸，41例出現惡心、嘔吐等，上述并發癥經對癥、支持治療及休息后緩解。

3 討論

近年來MHC的局部治療方法主要包括手術切除、TACE、放療、超聲聚集、射頻或微波消融，以及化學消融治療等。手術仍是目前MHC根治的首選，但MHC患者因其腫瘤進展快，術后容易復發;部分患者瘤體巨大、病灶多發、腫瘤貼近重要血管和膽管;不愿接受肝切除手術，或老年患者合并其他嚴重基礎疾病等無法接受手術治療等，此時腫瘤的局部介入治療就成為重要的選擇。近來TACE、化學消融和射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)等微創介入手段的單獨或聯合應用，以其高效、微創、安全的特點，在提高患者生存質量、延長生存時間等方面起到了不錯的效果［4］。到目前TACE治療原發性肝癌已有20余年的歷史，臨床驗證TACE對肝癌有明確的療效，但其只是一種姑息性治療方法，對絕大多數惡性腫瘤，尚不能獲得根治。一項針對35例原發性肝癌的臨床研究，行TACE術后再給給予手術切除進行病理分析，原發性肝癌單純給予TACE治療后，其病灶完全壞死率較為低下，單純TACE無法根治原發性肝癌［5］。而中山大學吳沛宏等的另一項報道顯示，單純TACE的病灶完全壞死率僅在20%左右，由此可見大多數病灶TACE治療后仍殘存活性腫瘤細胞，腫瘤殘留就成為我們必須認真對待問題［6］。從各方面分析TACE療效受限的原因，考慮:①與腫瘤多支動脈供血、側支循環形成、靜脈供血或動靜脈瘺形成等導致栓塞不全。②部分腫瘤呈乏血供型，致使病灶內栓塞藥物沉積不佳，降低了腫瘤壞程度。所以，單一的TACE多次治療中、晚期肝癌，其效果卻逐漸下降，而正常肝實質不可避免的受到損傷，肝功能受損加重，進而生存率受到影響［7］。

近年發展起來的RFA是一種腫瘤微創介入治療新技術，以熱消融原位毀損病灶為特征，可以徹底滅活腫瘤，作為安全可靠的局部肝癌治療方法，RFA對直徑＜3.0 cm肝癌的療效已得到臨床驗證［8］。而中山大學腫瘤醫院陳敏山課題組則報道，對于直徑5 cm以下的小肝癌，手術切除和射頻治療療效相似，但射頻治療的副作用更小，進一步證實其療效優越［9］。但RFA亦有其不足之處，單純依賴RFA治療較大的肝癌，在三維立體空間上存在多次消融灶之間的遺漏區或消融不足區域;抑或因為腫瘤的不規整、浸潤性生長、毗鄰大血管或重要臟器等，造成病灶消融滅活范圍不全。此外流動的血液對RFA的消融范圍造成較大影響，循環血液流動可帶走RFA形成的一部分熱量，導致血管周邊腫瘤組織消融熱度不夠，瘤灶消融不全［10］。

隨著RFA等腫瘤原位消融滅活技術的興起，多種介入手段配合應用的聯合介入治療模式發展迅猛，引領著微創治療的新方向。目前，TACE聯合RFA的應用較廣泛，分析RFA和TACE的治療原理和不足之處，把TACE與RFA聯合起來治療肝癌，使其長短互補，發揮各自優勢，能更好殺滅腫瘤，大幅度提高治療效果［11］。尤其是聯合應用于較大肝癌的治療，1年生存率高達90% ～100%［12］。其優勢在于:①較大的腫瘤血供相對豐富，血流產生的“冷卻效應”使RFA難以完全滅活腫瘤，通過TACE的血管栓塞作用，可以減少血流，使瘤體縮小，使射頻治療的腫瘤壞死率提高。②肝癌常侵犯血管或形成轉移，而TACE的肝動脈造影便于觀察肝臟內、外子灶等微轉移灶和肝血管情況，根據腫瘤血供情況個體化制定化療栓塞方案和RFA的消融范圍，這是目前CT、MR及超聲等其他影像設備無法替代的［13］。③沉積于肝腫瘤的碘化油含有重離子碘，受到高強度射頻波輻射時，在其界面形成反射，導致高溫效應，從而擴大了RFA的消融滅活范圍［14］。④RFA治療過程中形成的高熱能產生熱療效益，使腫瘤細胞對化療藥物更加敏感，反過來增強化療藥物對腫瘤的殺傷效果。⑤TACE與RFA兩者聯合治療不僅可以減輕因多次TACE治療引起的肝功能異常、肝硬化，而且減少了RFA治療次數，產生1+1＞2的效益，并且為二期或三期手術切除創造機會。因此，TACE和RFA聯合可顯著提高毀損腫瘤組織的效率，并為其他治療方案創造機會，且降低了治療的副作用。TACE和RFA聯合應用理論上均有可能發生各自的并發癥，但由于治療原理、途徑和時間的不同，而且兩者聯合減少了各自的治療次數，實際上并發癥的發生并不是累加增大，而是由于優勢互補而減少，TACE治療后RFA治療的時間明顯縮短，RFA治療后TACE化療藥物和栓塞劑用量有所減少，進而可降低并發癥的發生。

本研究通過對肝癌行TACE聯合RFA綜合治療，并與單純TACE治療的結果進行對照分析，結果顯示聯合組術后腫瘤完全壞死率明顯高于對照組，且復發率降低、生存期延長，并發癥減少，與相關文獻報道接近［15］。聯合組復發率低的原因可能為TACE治療抑制瘤內瘤周血供以及在腫瘤縮小后聯合RFA治療，增強消融效果，提高了腫瘤壞死率;此外，TACE還有利于對RFA術前其他影像檢查未能發現的微小子灶和腫瘤周圍的微血管浸潤進行有效治療而抑制肝內轉移、復發。本組研究單純TACE治療一般約需進行3～6次/例，或者更多次，由于化療藥物及碘油的毒副作用，反復TACE治療常加重肝硬化、引起肝功能衰竭等并發癥。聯合組TACE治療次數為1～3次/例，明顯少于單純TACE組，而術后生存時間明顯優于單純TACE組。提示聯合治療可減少TACE治療次數，從而保護肝儲備功能，并有效提高腫瘤治療水平，延長生存期。

4 結論

對于MHC的治療，聯合介入治療模式較單一治療方法可顯著提高毀損腫瘤組織的效率，提高療效，同時治療相關并發癥減少，肝儲備功能受到保護，患者生活質量得以提高，生存時間延長。

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