尿酸干預對老年高血壓合并糖尿病患者缺血性腦卒中的影響

常頌桔 楊波 王洪雄 劉世昌 倪小飛 黃偉

腦血管病是世界上發病率與死亡率最高的三大疾病之一。目前公認的腦血管病危險因素有高血壓、糖尿病、冠心病、心房纖顫、高血脂等，而近年來一些研究證實，高尿酸血癥(HUA)也是腦血管病的危險因素之一［1］。國外臨床研究顯示，入院時血尿酸水平增高可獨立預測腦卒中的不良預后、再發率及其他心血管事件［2］。國內研究發現，伴HUA的急性缺血性腦卒中患者預后差［3］。發現新的危險因素并盡早加以控制對改變腦血管病的防治現狀顯得尤為重要。目前國內外針對此項措施的研究并不多，本研究通過對HUA的老年高血壓合并糖尿病患者進行尿酸干預的隨訪研究，旨在明確降低血尿酸是否可降低缺血性腦卒中發生風險。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇我院2011年3～9月體檢中心、門診及住院HUA的老年高血壓合并糖尿病患者100例，患者需同時滿足:(1)老年高血壓患者，診斷標準符合《老年高血壓的診斷與治療中國專家共識(2011版)》或年齡≥60歲，曾經診斷高血壓病目前正接受治療者;(2)糖尿病患者，診斷標準符合2010年《中國2型糖尿病防治指南》或明確2型糖尿病史者。(3)HUA，診斷標準符合2009年《無癥狀HUA合并心血管疾病診治建議中國專家共識》。排除如下情況:(1)繼發性高血壓;(2)痛風急性發作;(3)急性感染;(4)惡性腫瘤;(5)甲狀腺功能亢進或低下;(6)嚴重心功能不全，按紐約心臟病學會(NYHA)標準分級屬于Ⅳ級者;(7)正在口服利尿藥或其他可能影響血尿酸藥物;(8)肝腎功能不全及過敏體質。

1.2 方法

1.2.1 對符合上述標準的100例患者，隨機分為尿酸干預組(干預組)48例，男37例，女11例，年齡63～82歲，平均(72.17±2.75)歲;對照組52例;男41例，女11例，年齡62～83歲，平均(71.58±2.30)歲。研究取得受試對象知情同意。按統一標準采取禁食8 h后清晨空腹靜脈血，用全自動生化分析儀及配套試劑測定基線資料血尿酸、空腹血糖、糖化血紅蛋白，同時檢測動態血壓;2組患者基線資料及動態血壓比較無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

1.2.2 對照組給予控制血壓、血糖的常規藥物治療及低嘌呤飲食，干預組在常規藥物治療及低嘌呤飲食的基礎上給予苯溴馬隆片50 mg/d。隨訪期限為1年，每3月、6月及1年隨訪1次，復查上述指標并同時對缺血性腦卒中發生例次進行評定。缺血性腦卒中診斷標準采用《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》。系統評價有無皮疹、消化系統、神經系統、泌尿系統不良反應。

1.2.3 統計分析:應用SPSS 15.0統計學軟件對數據進行處理，計量資料以均數±標準差表示，計數資料采用χ2檢驗，組間計量資料比較用重復測量方差分析，并做兩兩比較，非正態分布的資料采用秩和檢驗，以P＜0.05認為有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者干預前后各代謝指標變化結果 3月、6月及1年后干預組血尿酸及動態血壓(6月及1年后)明顯低于干預前(P＜0.01);干預組血尿酸3月、6月及1年后低于對照組(P＜0.01)，動態血壓6月及1年后低于對照組(P＜0.05);2組間及干預前后空腹血糖、糖化血紅蛋白比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 2組患者干預前后各代謝指標變化比較±s)

表1 2組患者干預前后各代謝指標變化比較±s)

注:與對照組比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;與干預前比較，△△P＜0.01

組別 時間 尿酸(μmol/L)空腹血糖(mmol/L)糖化血紅蛋白(%)平均收縮壓(mmHg)平均舒張壓(mmHg)對照組 入組時 468.00±48.49 6.84±1.06 6.69±0.73 134.10±8.56 78.38±7.83(n=52) 3月 463.04±70.67 6.84±0.97 6.71±0.67 133.77±8.33 78.12±7.526月 463.55±70.77 6.76±0.82 6.67±0.62 133.56±8.33 78.17±7.661年 467.83±66.31 6.85±0.73 6.64±0.63 133.53±8.03 78.04±7.36干預組 干預前 482.61±49.72 6.73±0.82 6.56±0.77 133.73±7.10 78.73±7.20(n=48) 3月 387.04±33.02＊＊△△ 6.95±0.83 6.60±0.70 132.75±7.48 78.02±6.556月 360.66±28.21＊＊△△ 6.77±0.84 6.59±0.70 129.94±6.47＊△△ 74.56±6.84＊△△1年 336.61±47.73＊＊△△ 6.76±0.81 6.61±0.61 129.77±6.71＊△△ 74.85±6.47＊△△

2.2 2組患者干預前后缺血性腦卒中發生例次比較結果 1年后干預組缺血性腦卒中發生例次及比例低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 不良反應 干預組治療過程中有2例出現惡心、食欲不振等消化道癥狀，但能耐受。2組均未出現皮疹、明顯肝腎功能損害以及其他不良反應。

表2 2組患者干預前后缺血性腦卒中發生例次比較

3 討論

缺血性腦卒中又名腦梗死，約占全部腦卒中的80%。近年來，在引起腦梗死的眾多原因中，HUA已逐漸成為人們關注的焦點。Lehto等［4］認為，HUA是急性腦血管病的獨立危險因素之一。HUA成為腦卒中危險因素的可能機制為:(1)高血壓是缺血性腦卒中的首要危險因素。而血尿酸對高血壓的發展起著一個介質作用。不但可促使高血壓發展，而且還在高血壓對其他器官(如血管內膜、心、腦等)的影響中發揮作用。高血壓同時伴發高尿酸血癥者發生心腦血管病的危險性是正常血尿酸水平的3～5倍。HUA可通過促進血管平滑肌細胞增殖，促進內皮細胞功能異常，促炎及促氧化作用，激活腎素-血管緊張素系統(RAS)等作用導致高血壓發生發展［5］。(2)動脈粥樣硬化是腦卒中的病理基礎，而高尿酸血癥與動脈粥樣硬化的進程有直接的關系，有研究顯示人類動脈硬化斑塊中有較高的尿酸［6］。尿酸鹽做為炎性物質，可沉積于血管壁，直接損傷血管內膜;可刺激釋放蛋白酶和氧化劑，刺激肥大細胞，激活和促進血小板聚集和血栓形成［7］，誘發或加重動脈粥樣硬化，增加卒中的風險。(3)當存在糖尿病時，血尿酸水平對腦血管事件發生率的影響更明顯［8］，同時，糖尿病合并腦梗死患者尿酸水平亦顯著高于糖尿病患者［9］。

基于上述的發病機制，設法減少或去除HUA這一危險因素，可能是防止發生缺血性腦卒中的措施之一。降尿酸可以通過降低收縮壓及平均血壓從而減少腦卒中發生率［10］。其次，尿酸顯著下降后，氧化應激反應減少，血管炎癥活動減輕，血管內皮功能得到一定程度改善也有助于血壓控制及減少缺血性腦卒中的發生。

在本研究中觀察到，干預組血尿酸顯著降低后血壓隨之下降，1年后干預組缺血性腦卒中發生例次及比例低于對照組。

綜上所述，以苯溴馬隆為代表的尿酸干預藥物在有效降低血尿酸的同時能夠降低血壓，最終達到降低HUA的老年高血壓合并糖尿病患者缺血性腦卒中的發生風險。相信隨著研究的不斷深入，臨床證據的不斷積累，降尿酸治療有望能成為缺血性腦血管疾病防治的新方法。

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