替吉奧聯合奧沙利鉑一線治療老年晚期胃癌的療效分析

樊衛飛 王峻 孟麗娟 劉福銀 蒲驍麟 楊民

世界范圍內，雖然胃癌的發病率呈下降趨勢，胃癌仍占腫瘤相關死亡的第2位，每年死亡人數約70萬，其中絕大多數患者為70～80歲的老年人群［1-2］。在我國，胃癌是常見的消化系統惡性腫瘤，占消化道惡性腫瘤死亡病例的50%左右［3］。至今，姑息化療是老年晚期胃癌的主要治療手段。然而，目前Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中≥65歲的老年人群僅占少數。老年晚期胃癌患者尚缺乏系統的姑息化療方案。我們應用替吉奧聯合奧沙利鉑作為一線方案治療老年晚期胃癌患者31例，對其療效、不良反應與單藥替吉奧方案相比較，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 取自2009年05月至2012年02月于江蘇省老年醫學研究所一線治療的老年晚期胃癌患者 61例。其中，男 35例 (57.4%)，女 26例(42.6%);年齡65～75歲，平均(67.3±3.6)歲，體力狀況(ECOG)評分0～2分，預計生存期≥3月;所有病例均經過病理組織學檢查確診，影像學檢查證實為晚期胃癌，并根據(RECIST)標準至少有1個可測量的病灶。患者既往均未接受過化療。進食梗阻患者均行數字減影血管造影下經鼻復爾凱胃管置入空腸術，行腸內給藥及營養。78.4%的患者至少有1種合并癥，平均伴發疾病數目每人1.9種。常見合并癥為高血壓、冠心病、糖尿病及腦梗死等。患者分為替吉奧聯合奧沙利鉑治療組(治療組)和替吉奧對照組(對照組)，治療組31例，男18例，女13例，平均年齡(66.9±3.7)歲;臨床分期:Ⅲ期12例，Ⅳ期19例;病理類型:腺癌27例，黏液癌3例，未分化1例;對照組30例，男17例，女13例，平均年齡(67.5±3.1)歲;臨床分期:Ⅲ期10例，Ⅳ期20例;病理類型:腺癌25例，黏液癌4例，未分化1例。2組患者年齡、性別、病程等臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 治療方法 治療組:替吉奧(山東新時代藥業)根據體表面積計算劑量:體表面積＜1.25 m2，每次40 mg，2 次/d;體表面積≥1.25 m2，每次 50 mg，2 次/d，持續14 d，休息7 d，每3周重復;奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈給藥2 h，第1天給藥，每3周重復。每2療程后行影像學檢查，評價療效。如疾病控制［完全緩解(CR)＋部分緩解(PR)＋穩定(SD)］，則繼續原方案治療;如疾病進展(PD)或出現無法耐受的不良反應則化療終止。

對照組:替吉奧(山東新時代藥業)根據體表面積計算劑量:體表面積＜1.25 m2，每次40 mg，每日2次;體表面積≥1.25 m2，每次50 mg，每日2次，持續14 d，休息7 d，每3周重復。每療程后行影像學檢查，評價療效。如疾病控制(CR＋PR＋SD)，則繼續原方案治療;如PD或出現無法耐受的不良反應則化療終止。

1.3 評價標準 療效評價按照RECIST療效評定標準評定為CR、PR、SD和PD。CR指所有已知病灶消失并保持≥4周。PR指腫瘤基線病灶長徑總和減少30%，并保持＞4周。PD指基線病灶長徑總和增加20%或出現新病灶。SD指基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD。以CR＋PR計算有效率(RR)，以CR＋PR＋SD計算腫瘤控制率(TGCR)。疾病無進展生存時間(PFS)是指從患者開始治療到最早出現PD的時間。總生存期(OS)是指從患者開始治療到由于任何原因死亡的時間。在數據截止時尚未進展或死亡的患者，以其最后1次評價的日期計算。不良反應采用NCI-CTC 4.0標準評價，毒性分為1～5級。根據Karnofsky評分(KPS)評分和癌癥治療功能評價系統-胃癌(FACT-G)進行生存質量評估，凡治療后計分增加≥10分者為提高，減少10分者為減少，兩者之間為穩定。

1.4 統計學分析 應用統計軟件SPSS 18.0進行數據處理。療效、不良反應率及生存質量的比較采用確切概率法檢驗;PFS和OS分析采用Kaplan-Maier法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效比較 2組均無病例獲CR。2組PR、SD、PD、RR及TGCR情況詳見表1。2組RR(P=0.038)及TGCR(P=0.046)比較有顯著性差異。

表1 2組晚期胃癌患者近期療效

2.2 不良反應 治療組最常見的3/4級血液學不良反應為中性粒細胞減少(16.1%)和血小板減少(12.9%)，2組3/4級貧血發生率分別為9.7%及10.0%。沒有中性粒細胞減少性發熱。2組均無≥3級非血液學不良反應方面。2組不良反應總體較輕，耐受性好，2組比較均無顯著性差異，且無治療相關性死亡。見表2。

2.3 生存質量評分 治療組KPS評分增加率為70.9%，對照組為 60.0%(P=0.818)。治療組FACT-G評分提高率和下降率分別為67.7%和60.0%(P=0.901)，而對照組則分別為12.9%和13.3%(P=0.824)。2組比較均無顯著性差異。

表2 2組不良反應情況比較(n，%)

2.4 生存情況 截止至2012年05月，全部患者無失訪，中位隨訪時間14月，61例患者中已死亡53例。治療組和對照組中位PFS分別為6.1月和4.3月，有顯著性差異(P=0.01)。見圖1;中位OS分別為11.6月和7.9月，有顯著性差異(P=0.01)。見圖2。

3 討論

替吉奧是第四代氟尿嘧啶類口服制劑，由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成，口服給藥后替加氟在體內緩慢轉變為5-FU而發揮抗腫瘤作用。有研究表明，替吉奧單藥治療晚期胃癌，有效率為21.2%，中位生存期15.7月，且不良反應小，患者耐受良好。然而，根據2項2008年的研究［4-5］，聯合順鉑與單藥替吉奧比，聯合組中位PFS顯著延長，因此替吉奧聯合順鉑成替吉奧為晚期胃癌的推薦方案。腎毒性是順鉑主要不良反應之一，老年人器官儲備功能差，且常合并高血壓、糖尿病等影響腎功能的合并癥，因此老年患者應用順鉑需謹慎。奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后的第三代鉑類藥物，具有很強的抗腫瘤活性，其與順鉑抗癌譜及不良反應均不完全相同［6］。奧沙利鉑的腎毒性較順鉑明顯減輕。奧沙利鉑主要與DNA鏈上C共價結合，形成鏈內交聯、鏈間交聯以及DNA蛋白交聯，使DNA損傷，破壞DNA結構和功能。而5-FU阻礙DNA合成，二者形成互補抑制的協同效應，有效殺傷腫瘤細胞，且對5-FU耐藥的腫瘤仍有效，因而兩藥聯合逐漸成為新的研究方向。

Oh等［7］Ⅱ期臨床研究示替吉奧聯合奧沙利鉑一線治療晚期胃癌的 RR 53.7%，疾病至進展時間(TTP)4.6月，OS 7.8月，方案耐受性良好。Liu等［8］發現中國晚期胃癌患者應用替吉奧聯合奧沙利鉑一線治療RR為41%，TTP為6.8月，OS為11.8月，不良反應可耐受，療效較好。Kim等［9］比較了替吉奧聯合奧沙利鉑與卡培他濱聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌的隨機Ⅱ期臨床研究顯示替吉奧聯合奧沙利鉑組RR為40%，TTP為6.2月，OS為12.4月;卡培他濱聯合奧沙利鉑組RR為44%，TTP為7.2月，OS為13.3月。2組療效相似，無顯著性差異。不良反應均可耐受。

本研究結果顯示:對于65～75歲的老年晚期胃癌患者可從替吉奧聯合或不聯合奧沙利鉑方案化療中獲益。替吉奧聯合奧沙利鉑 RR為48.3%，TGCR為74.2%，中位PFS為6.1月，OS為11.6月;替吉奧單藥組RR為23.3%，TGCR為50.0%，PFS為4.3月，OS為7.9月。聯合治療組療效更優。2組生存質量評分均改善，聯合治療組改善更著。2組不良反應均可耐受，沒有治療相關死亡。本研究為針對65～75歲的老年晚期胃癌小樣本回顧性研究，還需大樣本的臨床研究進一步佐證。

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