冠狀動脈搭橋術后靜脈橋早期過度擴張的研究進展

強北平，Azriel B.Osherov，Bradley Strauss

冠心病一直是現代社會的頭號殺手，僅美國1年就有超過40萬人死于冠心病［1］，冠狀動脈搭橋術是冠心病治療的主要手段之一。近年來，由于介入心臟病學及介入技術的飛速發展，冠心病的介入治療似大有取代冠狀動脈搭橋術的趨勢;但基于患者的長期效益以及多支復雜病變的治療，冠狀動脈搭橋術仍有著介入治療不可替代的優越性［2］。大隱靜脈和內乳動脈是最常用的橋血管，隨訪研究表明內乳動脈橋的10年開通率為85%，大隱靜脈橋為61%［3］。盡管內乳動脈有著較好的長期療效，但由于其資源有限，大隱靜脈仍是最主要的橋用血管。靜脈橋最主要的問題是其在10年內有近40%的較高全梗阻率，梗阻的原因公認為是血管橋的粥樣硬化和內膜增生［4］。平滑肌細胞由血管中膜向內膜不斷遷移并大量增生，造成內膜增生和血管狹窄。高脂血癥進一步加速了內膜增生的進程。臨床和實驗研究都表明，在內膜增生的同時甚至更早時期，靜脈橋伴之以過度擴張的重塑改變。由于大量的研究集中在血管內膜增生，對于靜脈橋極早期的過度擴張現象缺少一個系統的認識，甚至有些臨床醫師并不認為靜脈橋的過度擴張是一個不好的現象。最近的研究表明，靜脈橋的早期過度擴張與脂質沉積和內膜增生密切相關［5］，很可能是靜脈橋搭橋失敗的一個早期指證。本文在此對靜脈橋的早期過度擴張現象的臨床、病生理機制及預防和治療做一個總結，以期引起心外科對這種現象的進一步重視。

1 靜脈橋早期過度擴張的病生理改變

1.1 靜脈橋完全梗阻的病生理過程 冠狀動脈搭橋術的極早期梗阻往往與手術有關，本文在此并不討論因手術操作引起的靜脈橋梗阻，而是針對那些搭橋手術成功，靜脈橋在高流速動脈血流中的病生理演變引起的全梗阻。在搭橋手術第1周內，由于血管內皮細胞的損傷，致血小板黏附和血栓形成。中性粒細胞和單核細胞釋放一系列的細胞因子，刺激血管平滑肌細胞增生;基質金屬蛋白酶沉積，破壞血管壁細胞外基質，平滑肌細胞由中膜向內膜遷移，造成中膜增厚和內膜大量增生。術后1個月～3年，脂質細胞的沉積在內膜形成粥樣斑塊;隨后內膜進一步增生，粥樣斑塊進一步擴大，使血管腔逐漸縮小。最終粥樣斑塊破裂致靜脈橋血栓性全梗阻［4］。前文述及，在搭橋術后10年內，這部分病例約占全部搭橋患者的40%左右。

1.2 靜脈橋早期過度擴張的實驗研究 對于靜脈橋早期過度擴張尚無一個明確的定義，應用家兔頸靜脈－動脈的血管移植實驗表明，在1～4周，血管內超聲檢查顯示靜脈橋的管腔面積并無明顯變化;而12周時其管腔面積增加超過40%(見圖1)。靜脈橋的過度擴張伴之以細胞凋亡，膠原合成，膠原總量和基質金屬蛋白酶量的顯著增加。這些變化與巨噬細胞的浸潤和脂質沉積密切相關。靜脈橋的早期過度擴張是靜脈適應高速動脈血流的一種反應，高脂血癥會進一步加速這一進程［5］。豬的頸靜脈－動脈移植實驗也表明，僅在早期過度擴張的靜脈橋發現了粥樣斑塊［6］，提示靜脈橋的早期過度擴最終結果很可能是靜脈橋全梗阻。

圖1 家兔頸靜脈－動脈血管移植血管內超聲檢查Figure 1 Intravascular ultrasound of rabbit jugular vein and arteryblood vessel transplantation

1.3 靜脈橋早期過度擴張的臨床研究 血管造影一般很難看到靜脈橋的早期病生理改變，大部分的早期靜脈橋臨床研究都是用血管內超聲得到的。對于那些靜脈橋血管造影正常的病例行血管內超聲檢查，發現血管橫截面積6個月時顯著大于1個月時，而管腔面積則低于1個月時。提示靜脈橋管壁在前6個月內已開始增加，伴之以血管的代償性擴張［7］。靜脈橋內增生斑塊的位置與過度擴張的位置一致，而且斑塊的面積與血管橫截面積呈線性正相關［8］。盡管這種早期靜脈橋過度擴張被認為是對管壁增生的代償性反應［8］，但由于血管增生及粥樣硬化一旦開始就不會停止，而血管是不可能無限度代償擴張的，這種現象應是靜脈橋全梗阻的一個預示指標。這種早期的過度擴張形態改變預示著靜脈橋后期的粥樣硬化甚至全梗阻結局［9］。

2 靜脈橋早期過度擴張的發生機制

2.1 血管壁剪切力 當靜脈被植入動脈血流后，血流速度很高的動脈血對靜脈橋產生的剪切力，是引起橋靜脈早期過度擴張，管壁張力增高和內膜增厚的主要因素。剪切力與血流速度和血液黏度呈正比，與血管半徑的3次方呈反比。血管所受的剪切力和血管張力越大，血管就更易過度擴張。離體實驗表明，橋靜脈受到的血流剪切力1周時達最高;隨之血管擴張，直徑增大。至28d時，由于管腔直徑的增大使血管所受到的剪切力逐步減低，二者最后達到平衡，血管停止進一步擴張。血管張力與平均動脈壓和血管半徑成正比，第3天時管壁張力達到最高。隨后由于血管內膜的增生，管腔直徑減小，血管張力減低，血管的過度擴張亦減低［10］。

一般認為，動脈血流剪切力是通過改變血管壁內基質金屬蛋白酶含量來調節橋靜脈的結構重塑。血管細胞外基質是由平滑肌細胞和內皮細胞合成并分泌到細胞外，分布在細胞表明或細胞間的大分子，主要成分是蛋白多糖、膠原蛋白、彈性蛋白及其粘著成分。細胞外基質構成復雜的網狀結構，連接細胞，調節細胞的生理活動，并維持血管的穩定性。基質金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinases，MMPs)是一組鋅離子或鈣離子依賴的蛋白酶，其主要作用是在生理和病理情況下降解吸收細胞外基質，維持細胞外環境的穩定。與心血管疾病關系最為密切的是MMP－2和MMP－9，其主要作用是降解各種膠原蛋白、彈性纖維、凝膠和纖連蛋白。MMPs一旦被激活，將迅速降解細胞外基質，破壞血管壁結構，因此對MMPs的控制非常重要［11］。

動物實驗表明，在植入靜脈橋的4周內，橋靜脈內MMP－2和MMP－9前體及活性成分均顯著增高［5］，使血管壁內細胞外基質大量破壞，造成靜脈橋早期過度擴張。有報道在MMPs前體及活性成分增高的同時，VEGF受體量也明顯增加;提示組織很可能是通過上調VEGF分泌來增加MMP量及活性的［12］。其他的分子生物學機制也多有報道。

2.2 炎癥反應 靜脈血管在高壓力的動脈血流中由于剪切力和血管張力的作用，勢必造成靜脈的損傷;而靜脈損傷的直接后果就是血管壁大量的炎癥反應，家兔頸靜脈－動脈的移植實驗表明，靜脈橋壁在第4周時就有大量巨噬細胞產生，至12周時更多［5］。實驗發現血管移植發生大量炎癥反應的同時，都會伴有MMPs含量的增加，以及多種MMPs的基因表達［13］，提示炎癥反應通過炎性細胞分泌更多的MMPs，降解更多的細胞外基質，進一步促進靜脈橋的早期擴張重塑。

2.3 高脂血癥 對高脂血癥一般的概念是脂質在血管壁沉積，形成纖維斑塊，隨之壞死細胞形成粥樣壞死、硬化、堵塞血管造成臨床心肌缺血癥狀;但這些都是高脂血癥幾年之后在冠心病后期對血管造成的病生理改變。在搭橋手術的極早期，高脂血癥對靜脈橋的作用是進一步促進血管壁的炎癥反應。動物實驗結果表明，高脂血癥使橋靜脈血管壁形成大量的巨噬細胞浸潤［5］，并伴之以 MMPs的增加［5，13］。提示高脂血癥在極早期是通過增加炎癥反應，炎癥細胞分泌更多的MMPs，破壞血管細胞外基質，來進一步促進靜脈橋的早期過度擴張 (見圖2)。

2.4 內膜增生 正常的血管內層表明為一單層內皮細胞均勻覆蓋，內皮細胞直接與血液接觸，是隔開血液和血管基質的屏障;而且對血液的流動性，血小板聚集，血管緊張度和通透性，血管的免疫，炎癥及平滑肌增生都有重要的調控作用。內皮細胞的外層是由數層彈力纖維組成的內彈力膜，內彈力膜是阻滯中膜平滑肌細胞向內膜遷移增生的屏障。內皮細胞和內彈力膜的損傷，將會釋放各種細胞因子，刺激內皮細胞和平滑肌細胞迅速增生，啟動內膜增生過程。同時由于MMPs對血管細胞外基質的降解破壞，細胞外基質減弱了維持血管壁穩定性的作用，平滑肌細胞從中外膜向內膜大量遷移，進而促進內膜增生。內皮細胞、平滑肌細胞在迅速增生的過程中，分泌大量的細胞外基質，膠原纖維亦大量增生，使內膜迅速增厚。

當靜脈植入動脈血流后，極早期的靜脈過度擴張和內膜增生是兩個同時發生的過程。隨著內膜的不斷增厚，血管壁因剪切力造成的破壞得以修復，血管的過度擴張重塑停止。但內膜增生過程卻持續進行，加之以粥樣硬化改變，最終造成靜脈橋完全堵塞。

3 靜脈橋早期過度擴張的防治

3.1 早期血管內超聲檢查 前文述及，靜脈橋早期過度擴張與內膜增生是同時發生的兩個過程，其最終的結果極可能是全梗阻，所以靜脈橋早期過度擴張的及時檢出非常重要，利于盡早應用相應的防治措施。臨床研究表明，血管造影并不能很好地顯示靜脈橋的早期結構重塑［7］，血管內超聲檢查是發現靜脈橋早期過度擴張的最有效手段，而且應在搭橋手術的3個月［5］或6 個月內［7］完成這項檢查。

3.2 他汀類降脂藥物治療 高脂血癥自始至終都對靜脈橋產生嚴重危害;早期加重靜脈橋炎癥反應，增加MMPs含量，促進靜脈橋早期過度擴張;隨之形成脂質沉著及粥樣硬化改變。后期粥樣斑塊的壞死破裂至血管完全梗阻。所以降脂藥物治療應盡早并全程給予。最近的動物實驗結果表明，大劑量口服他汀藥物 (5mg·kg－1·d－1)可顯著性地減低靜脈橋的早期過度擴張達38%之多，同時明顯減低MMPs含量［14］。治療組血管壁巨噬細胞量顯著低于對照組，提示他汀類藥物是通過抑制早期的炎癥反應來改善靜脈橋早期結構重塑。他汀類藥物宜在搭橋手術前2周就開始用藥，以期在手術時藥物濃度已達至治療水平，以控制早期過度擴張。他汀類藥物對于內膜增生的減少有著比較肯定的療效，這方面的臨床和實驗研究報道都很多。

3.3 可吸收的多聚物外殼 Polyglyactin是一種由聚乙醇酸組成的多聚物，主要用來制作可吸收的外科縫線，一般在體內60d可完全吸收。應用豬的頸動－靜脈移植實驗模型，移植手術完成后，在靜脈橋外置一可吸收的，非限制性的8mm直徑的Polyglyactin外殼，4周后取出靜脈橋。病理檢查發現應用Polyglyactin外殼組的靜脈橋，內膜增生顯著低于對照組，在外殼周圍有大量的炎性反應。提示可吸收外殼植入后，在外膜形成炎癥反應和新生血管，使中外膜的平滑肌細胞向外遷移并增生，內膜的增生則處于相對抑制狀態［15］。盡管作者無數據顯示可吸收外殼對早期過度擴張的影響，但多聚物外殼的機械作用和引導增生反應向外膜進行的機制，肯定會對靜脈橋的早期結構重塑產生一定的作用。多聚物外殼顯而易見是一種非常有前途的抑制靜脈橋早期過度擴張和內膜增生的方法。有報道藥洗支架對靜脈橋有著非常好的長期臨床效果［16］，但對于早期過度擴張卻鮮有報道。

3.4 移植靜脈表面藥物治療 目前已有很多直接對靜脈橋行藥物和基因治療來預防靜脈橋完全梗阻的嘗試。一般是術前將移植靜脈在藥物中培育30min后再植入動脈血流中。經分裂激活蛋白激酶抑制劑處理過的靜脈橋，其內膜增生明顯減低［17］。這不失為一種潛在的藥物預防靜脈橋失敗的有效方法，進一步的實驗研究仍在進行中。

4 小結

靜脈橋的極早期過度擴張與內膜增生是同時出現的兩個過程，其最終的結局是移植靜脈的完全梗阻。血管剪切力、炎癥反應以及MMPs的增多是早期結構重塑的主要機制。高脂血癥對早期過度擴張和內膜增生起著促進作用。靜脈橋早期過度擴張的及時診斷以及相應治療，尤其他汀類降脂藥物的治療，對預防靜脈橋的失敗起著非常重要的作用。

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