冠狀動脈慢血流與內皮功能損傷的相關性研究

王 濤，李 遠，肖文良，姜志安，張曉光，殷洪山，趙淑健，張 松，楊增芯

冠狀動脈慢血流 (coronary slow flow，CSF)現象是指排除冠狀動脈痙攣、血栓、冠狀動脈擴張、心臟瓣膜病、結締組織病等因素的影響，在冠狀動脈造影時未發現冠狀動脈存在明顯病變，但冠狀動脈血流速度減慢的現象。這種現象早在1972年Tambe等［1］首先報道，此后隨著冠狀動脈造影 (CAG)的普及，CSF現象逐漸被越來越多的臨床醫生發現，并引起人們的關注。目前，關于CSF的發病機制仍不十分明確，亦缺乏有效的治療方法。本研究通過比較分析CAG對照患者、CSF患者和冠狀動脈狹窄患者血漿一氧化氮 (NO)和內皮素－1(ET－1)的差異，探討血管內皮功能損傷與CSF發生的關系，為臨床診治CSF提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月—2012年3月在我院因典型或不典型胸痛發作懷疑有冠心病行CAG檢查診斷為CSF〔即TIMI血流分級 (CTFC) ＞27幀〕的患者85例 (慢血流組)，單支或多支冠狀動脈狹窄＞70%的患者85例 (狹窄組)，并隨機選取同期CAG顯示血流正常 (即CTFC≤27幀)的85例作為對照組。入選患者均排除既往有心肌梗死、冠狀動脈異常擴張、冠狀動脈瘤、冠狀動脈血栓、冠狀動脈夾層、心肌病、瓣膜病、充血性心力衰竭、肝腎功能不全、結締組織病等。

1.2 冠狀動脈血流速度的測量 從股動脈途徑或橈動脈采用Judkins技術行選擇性CAG，于不同體位采集完整的圖像，進行左、右CAG，前冠狀動脈內給予硝酸甘油100～200μg。冠狀動脈病變及冠狀動脈血管直徑由2位有經驗介入醫師獨立分析確定。TIMI幀數也由2位介入醫師分別測定，取其平均值。采用校正的CTFC判定冠狀動脈血流速度，CTFC幀數＞27幀被判定為CSF。

1.3 ET－1和NO的測定 所有入選對象入院后，保持空腹12h，CAG次日清晨抽靜脈血共計4ml，分別注入含30μl10%乙二胺四乙酸二鈉 (EDTA－2Na)40μl和抑肽酶20μl的真空采血管2ml和含EDTA－2Na抗凝的真空采血管2ml，混勻后4℃，4000rpm離心10min分離血漿，取上清液分裝于1.5ml EP管，編號后保存于－80℃低溫冰箱，集中測定。以放射免疫法測定ET－1水平，以比色法測定NO水平。

1.4 統計學方法 采用SPSS16.0統計軟件包進行分析，計量資料以 ()表示，多組間比較采用ANOVA單因素方差分析，兩組間比較采用SNK－q檢驗;計數資料采用χ2檢驗;對影響CSF的因素進行多元Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者一般資料比較 3組患者在性別、年齡、體質指數、冠心病家族史、空腹血糖、總膽固醇 (TC)、收縮壓、舒張壓及心率等方面比較，差異無統計學意義 (P＞0.05);慢血流組、狹窄組患者吸煙比例、低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)和尿酸與對照組比較，差異均有統計學意義 (P＜0.01，見表1)。

2.2 3組患者血漿NO和ET－1的比較 3組患者血漿NO和ET－1的比較，差異有統計學意義 (P＜0.05)。慢血流組和狹窄組血漿NO、ET－1分別與對照組比較，差異均有統計學意義 (P＜0.05);慢血流組血漿NO、ET－1與狹窄組比較，差異均有統計學意義 (P＜0.01，見表2)。

2.3 多元Logistic回歸分析 在校正了年齡、體質指數、冠心病家族史、空腹血糖、TC、血壓、心率后，NO降低 (P=0.000，OR=0.902)，ET－1升高 (P=0.014，OR=1.238)，LDL－C升高 (P=0.007，OR=2.908)，HDL－C降低 (P=0.013，OR=0.218)，尿酸增高 (P=0.000，OR=1.031)，男性 (P=0.032，OR=3.406)，吸煙 (P=0.000，OR=10.531)是CSF的危險因素。

表2 3組患者血漿NO和ET－1的比較 ()Table 2 Comparison of plasma NO and ET－1 in 3 groups

表2 3組患者血漿NO和ET－1的比較 ()Table 2 Comparison of plasma NO and ET－1 in 3 groups

組別 例數 NO(μmol/L) ET－1(ng/L)85 47.86±13.29 15.55±2.24慢血流組 85 35.14±11.37 17.21±3.52狹窄組 85 26.351±7.72 22.06±5.77 F對照組77.265 54.300 P值值0.000 0.000

表1 3組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information in 3 groups

3 討論

近年來，隨著CAG的人數日益增多，越來越多的臨床醫生關注CSF現象。TIMI－ⅢA試驗顯示，391例急性冠脈綜合征患者發病12h內行CAG術，14%患者的心外膜冠狀動脈無狹窄病變，其中1/3患者存在CSF［2］。本研究發現，CSF發生于左冠前將支 (LAD)共50例，回旋支 (LCX)共35例，右冠狀動脈 (RCA)共20例。Beltrame等［3］發現CSF現象可以導致心肌缺血、急性冠脈綜合征、致死性室性心律失常，甚至急性心肌梗死的發生，加重了患者和社會的負擔。2006年，Amasyali等［4］報道了1位CSF患者出現嚴重的心室纖顫，最終導致心源性死亡，他們推測CSF現象在心室纖維性顫動的發病上起了很重要的作用。但是CSF現象的發病機制尚不明確，目前有研究認為CSF現象與內皮功能損傷引起冠狀動脈微循環功能障礙有關，其證據來源是心肌組織病理活檢［5－6］。內皮依賴與非依賴性血管舒張異常可能是微血管功能障礙的原因，內皮因子是調節血管張力的主要因素。評價內皮功能損傷具有代表性的血漿指標是ET－1和NO，血管內皮功能損傷表現為冠狀動脈和體循環血漿ET－1水平升高，NO水平降低，兩者的平衡失調可能與CSF的發生有密切的關系。本研究發現，慢血流組和狹窄組患者血漿ET－1水平均高于對照組;慢血流組和狹窄組患者血漿NO水平均低于對照組，推斷CSF現象的發生與血管內皮功能損傷密切相關。血管內超聲 (IVUS)可檢出早期的內膜增生和斑塊形成，大多數CSF患者的冠狀動脈內存在早期動脈粥樣硬化的證據，但常規的冠狀動脈造影不能發現這些病變。Pekdemir等［7］應用IVUS檢查發現，CSF患者的冠狀動脈存在廣泛的內膜增厚 (非狹窄性粥樣硬化改變)。2008年，Camsari等［8］發現CSF患者冠狀動脈內膜平均厚度和頸動脈內膜厚度存在相關性。因此，有學者認為CSF可能是動脈粥樣硬化早期階段的一種表現形式［9－10］，動脈粥樣硬化機制參與CSF現象的發生，血管內皮功能損傷是動脈粥樣硬化發生的主要原因。本研究發現，經典的冠心病危險因素LDL－C和HDL－C依然是CSF的獨立危險因素，同樣說明CSF很可能進一步發展為冠心病。Erbay等［11］提出TIMI幀數的增加可以作為吸煙對冠狀動脈循環損害的指標。吸煙可以通過降低NO生物利用度、增加ET－1釋放以及直接損傷內皮細胞來影響內皮功能。本研究同時發現慢血流組患者中吸煙比例明顯高于對照組。近年來，有學者發現尿酸水平增高是CSF的危險因素［12－13］，本次研究結果亦發現慢血流組患者尿酸水平高于對照組，進一步證實了這一推論。尿酸可能通過參與炎癥反應，滅活NO以及放大氧化應激反應，損傷內皮功能從而參與CSF現象的形成。此外，高尿酸血癥患者尿酸結晶析出，沉積于血管內壁，直接損傷血管內膜，誘發和加重動脈粥樣硬化［14］。

CSF現象已經引起臨床心血管醫師的重視，其發病機制與血管內皮功能損傷關系密切，長期吸煙、血尿酸增高損傷血管內皮功能，推測它們可能參與CSF現象發生的病理生理過程。CSF現象可能是動脈粥樣硬化早期階段的一種表現形式。目前關于CSF現象研究還不夠深入，CSF現象的發病機制、相關危險因素以及臨床診治都有待于進行更深入的探討和研究。

1 Tambe A，Demany M，Zimmerman HA，et al.Angina pectoris and slow flow velocity of dye in coronary arteries:a new angiographic finding［J］.American Heart Journal，1972，84(1):66 －71.

2 Mosseri M，Yarom R，Gotsman MS，et al.Histologic evidence for small－vessel coronary artery disease in patients with angina pectoris and patent large coronary arteries［J］.Circulation，1986，74(5):964－972.

3 Beltrame JF，Limaye SB，Horowitz JD.The coronary slow flow phenomenon－ a new coronary microvascular disorder［J］.Cardiology，2002，97(4):197－202.

4 Amasyali B，Turhan H，Kose S，et al.Aborted sudden cardiac death in a 20－year－old man with slow coronary flow［J］.International Journal of Cardiology，2006，109(3):427－429.

5 Mangieri E，Macchiarelli G，Ciavolella M，et al.Slow coronary flow:clinical and histopathological features in patients with otherwise normal epicardial coronary arteries［J］.Cathet Cardiovasc Diagn，1996，37(4):375－381.

6 Erdogan D，Caliskan M，Gullu H，et al.Coronary flow reserve is impaired in patients with slow coronary flow ［J］.Atherosclerosis，2007，191(1):168－174.

7 Pekdemir H，Cin VG，Cicek D，et al.Slow coronary flow may be a sign of diffuse atherosclerosis.Contribution of FFR and IVUS ［J］.Acta Cardiologica，2004，59(2):127 －133.

8 Camsari A，Ozcan T，Ozer C，et al.Carotid artery intima － media thickness correlates with intravascular ultrasound parameters in patients with slow coronary flow ［J］.Atherosclerosis，2008，200(2):310－314.

9 Li JJ，Zheng X，Li J.Statins may be beneficial for patients with slow coronary flow syndrome due to its anti－inflammatory property［J］.Medical Hypotheses，2007，69(2):333 －337.

10 Wang X，Geng L－L，Nie SP.Coronary slow flow phenomenon:A local or systemic disease? ［J］.Medical Hypotheses，2010，75(3):334－337.

11 Erbay AR，Turhan H，Senen K，et al.Documentation of slow coronary flow by the thrombolysis in myocardial infarction frame count in habitual smokers with angiographically normal coronary arteries ［J］.Heart and Vessels，2004，19(6):271 －274.

12 鄒雪燕.冠狀動脈慢血流現象相關危險因素的初步探討［J］.中國現代醫藥雜志，2010，12(8):65－67.

13 Xia S，Deng SB，Wang Y，et al.Clinical analysis of the risk factors of slow coronary flow ［J］.Heart and Vessels，2011，26(5):480－486.

14 鄧松柏，佘強，肖駿.冠狀動脈慢血流現象及影響因素［J］.中華高血壓雜志，2009，17(6):537－540.