穩定期慢性阻塞性肺疾病患者臨床治療時心臟功能及炎性細胞因子水平變化

董潤蘭，楊文東

慢性阻塞性肺疾病 (COPD)呈進行性發展，患者多、病死率高及社會經濟負擔重，已成為重要的公共衛生問題［1］。COPD是一種氣道炎癥性疾病，是由于慢性支氣管炎或肺氣腫所引起的氣流阻塞，氣道的阻塞與炎癥有關，炎癥過程受細胞因子的調節［2］。腫瘤壞死因子α (TNF－α)、白介素6(IL－6)等細胞因子與COPD的發生發展密切相關［3］。COPD的病理改變主要累及肺臟，也可引起心肌受損，加重心臟負荷，導致肺源性心臟病 (簡稱肺心病)。血清氨基末端B型腦鈉肽前體 (NT－proBNP)是一個快速、可靠預測及評價心臟功能的指標，在臨床上已得到廣泛應用［4－5］。NT－proBNP與B型腦鈉肽 (BNP) 相比，具有t1/2長及穩定性更好的特點［6－7］。穩定期COPD患者慢性肺損傷仍持續發生發展，大多數臨床醫生重視急性期，而忽視或輕視穩定期的防治［8］。為了觀察臨床治療穩定期COPD患者心臟功能及炎性細胞因子水平變化，我們檢測了患者血清NT－proBNP、TNF－α及IL－6水平，并探討其臨床檢測價值。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年1月—2012年10月選擇入本院治療的穩定期COPD患者86例，均符合2011年中華醫學會呼吸病學會制定的COPD診治指南的診斷標準［1］。其中男51例，女35例;平均年齡 (57.4±8.1)歲。入選標準:1個月內無急性發作史、6個月內未口服或吸入糖皮質激素治療及患者知情同意。選擇同期體檢健康者40人為對照組，其中男25例，女15例;平均年齡 (56.5±6.8)歲。兩組間的年齡、性別比具有可比性。

1.2 治療方法 2007年我國COPD診斷指南 (修訂版)［3］和2006年COPD全球倡議 (GOLD)［2］公布的COPD治療方案中，穩定期COPD患者建議使用糖皮質激素聯合吸入長效β2－受體激動劑治療。治療的關鍵是抗感染、祛痰、抑制痰液的分泌和促進痰液的排出。本文以吸氧、抗生素、支氣管擴張劑、營養支持等為COPD患者的常規治療，在常規治療的基礎上予以沙美特羅替卡松 (商品名:舒利迭，沙美特羅50μg+丙酸氟替卡松500μg)氣霧劑吸入治療，2次/d，1吸/次，具體方法:患者取直立位，作最大呼氣后再作最大吸氣并同時吸入藥物，盡量屏氣10s，用清水漱口并飲少量清水。總療程為8周。

1.3 觀察指標 臨床癥狀積分，觀察咳嗽、咳痰、喘悶嚴重程度，輕度為1分，重度為3分，介于兩者之間為2分;用藥前后1s用力呼氣末容積 (FEV1)、FEV1占預計值百分比(FEV1%)和用力肺活量 (FVC)的測定使用日本美能公司Autospiropal型肺功能儀;記錄用藥期間可能發生的不良反應;檢測治療前后患者血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平。

1.4 血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6含量的檢測 治療前 (入院后)、后 (治療8周時)受檢者采肘靜脈血5ml行血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6定量檢測，及時分離血清，－30℃冰箱密封保存，集中檢測 NT－proBNP、TNF－α和IL－6，48h內檢測完畢。血清NT－proBNP測定采用電化學發光免疫分析法，儀器為羅氏Elecsys 2010電化學免疫系統，檢測試劑盒為美國羅氏公司產品 (線性范圍為5～35000ng/L)，正常參考值為＜100 ng/L。采用雙抗夾心ELISA法檢測血清TNF－α及IL－6水平，試劑盒由深圳晶美生物工程有限公司提供，操作方法嚴格按說明書進行，經孵育、洗板、酶標、再洗板、顯色、酶標儀 (芬蘭產Multiskan MK3酶標儀、Wellwash 4 MK2洗板機)測定等步驟得出結果。檢測嚴格按試劑盒說明書操作，根據測得的A值計算各樣本含量。

1.5 統計學方法 采用SPSS13.0統計學軟件進行數據處理，計量資料均以 ()表示，組間比較采用t檢驗;對數據進行相關性分析，用r值表示，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 穩定期COPD患者治療前后臨床癥狀積分及肺功能指標比較 穩定期COPD患者治療前后臨床癥狀積分，肺功能指標(FEV1/FVC、FEV1及FEV1%)比較，差異均有統計學意義(P＜0.05，見表1)。

2.2 穩定期COPD患者治療前后血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平比較 穩定期COPD患者治療前血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平與對照組比較，差異均有統計學意義 (P＜0.01);治療后上述指標與治療前比較，差異均有統計學意義 (P＜0.01);治療后上述指標與對照組比較，差異有統計學意義 (P＜0.01，見表2)。

2.3 相關性分析 經相關分析，以TNF－α為應變量，血清TNF－α水平與血清IL－6水平呈正相關 (r=0.739，P＜0.01)。

2.4 在整個治療過程中，患者均未發生與皮質激素相關的不良反應。

表1 穩定期COPD患者治療前后臨床癥狀積分及肺功能指標比較()Table 1 Comparison of clinical symptoms and pulmonary function indices in patients with stable COPD before and after treatment

表1 穩定期COPD患者治療前后臨床癥狀積分及肺功能指標比較()Table 1 Comparison of clinical symptoms and pulmonary function indices in patients with stable COPD before and after treatment

例數 臨床癥狀積分 (分) FEV1/FVC FEV1(L)FEV1%(%)治療前 86 5.33±0.5159.72±6.771.59±0.2856.02±8.71治療后 86 3.88±0.4073.09±7.261.96±0.5167.92±9.38

表2 受檢者血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平比較 (，ng/L)Table 2 Comparison of subject of serum NT－proBNP，TNF－ α and IL－6 levels

表2 受檢者血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平比較 (，ng/L)Table 2 Comparison of subject of serum NT－proBNP，TNF－ α and IL－6 levels

例數 NT－proBNP TNF－αIL－6治療前40 37.3±9.5 13.6±2.8 11.1±2.486 107.4±46.3 68.4±11.2 58.3±11.7治療后 86 59.9±21.8 33.9±6.1 22.6±5.8對照組

3 討論

穩定期COPD患者慢性肺損傷仍持續發生發展，反復的慢性炎癥損傷最終導致氣道的重塑，以及肺血管平滑肌的增生和血管壁的進行性增厚。前者是COPD患者肺功能持續性下降的因素，也是不能根治的原因;后者是COPD并發肺心病的病理基礎［3］。沙美特羅和丙酸氟替卡松按一定比例混合的復方制劑稱為舒利迭。沙美特羅具有明顯的抗炎作用和降低血管通透性作用［9］，是長效高選擇性β2－受體激動劑。丙酸氟替卡松屬于糖皮質激素，可抑制多種炎性細胞活化及炎性因子生成，保護細菌或病毒感染所致上皮表面損傷［10］，對下丘腦－垂體－腎上腺軸抑制作用小，全身不良反應低［11］。兩者具有協同作用，一方面，沙美特羅可通過磷酸化作用機制活化無活性的腎上腺皮質激素受體，增加其對腎上腺皮質激素的敏感性;另一方面丙酸氟替卡松可增加肺部β2－受體轉錄，增加呼吸道黏膜β2－受體合成，減少β2－受體脫敏和耐受。本研究結果顯示，治療前穩定期COPD患者臨床癥狀積分升高，FEV1/FVC、FEV1及FEV1%值均降低，說明存在肺功能的損害;血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平均升高，說明存在心功能的損害及炎性因子的過度表達。治療后，臨床癥狀積分顯著下降，FEV1/FVC、FEV1及FEV1%值均顯著升高，說明臨床治療能夠顯著改善肺功能;血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平均顯著低于治療前，但仍顯著高于正常對照組，說明臨床治療能夠改善患者的心功能及降低炎性反應，但仍需持續治療。本研究治療后臨床癥狀、肺功能、心功能及炎性反應均得到顯著改善，可能機制為:沙美特羅替卡松吸入后直接作用于靶器官，發揮舒張支氣管及抑制炎癥反應作用，且未見全身皮質激素不良反應發生。

血清NT－proBNP水平高低是反映心功能狀態的客觀指標，也是早期心功能損害的敏感指標［12－13］。不同程度的COPD患者可并發不同程度的酸堿平衡紊亂、缺氧及二氧化碳(CO2)潴留，導致心肌受損從而引起NT－proBNP釋放增加，血清NT－proBNP水平升高。血清NT－proBNP水平與pH值呈負相關，與動脈血二氧化碳 (PaCO2)呈正相關［14］。TNF－α是機體最重要的促炎癥細胞因子，是各種細胞因子和炎性遞質失控性釋放的關鍵性前炎性細胞因子，并被認為是細胞因子爆發中心，能夠促進IL－1、IL－6、IL－8等多種炎性細胞因子的釋放［15］。IL－6可由TNF誘導產生并可反過來增強TNF的有害作用，同時具有誘導肝臟合成急性C反應蛋白(CRP)、催化并放大炎性反應的作用［16－17］。本文證實，COPD患者血清TNF－α與IL－6呈正相關。

綜上所述，穩定期 COPD患者存在血清 NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平異常表達，即存在異常的肺功能、心臟功能及炎性反應，在常規治療基礎上加用沙美特羅替卡松吸入治療可明顯改善臨床癥狀、肺功能、心臟功能以及炎性細胞因子水平，測定血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平可作為病情判定和療效評定的良好指標。

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