血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體－1預測冠心病患者主要心血管不良事件發生的價值研究

韓愛子，王碩瑩，王臣廷，劉相麗

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是臨床常見的心臟疾病，是指因冠狀動脈狹窄栓塞導致供血不足而引起的心臟功能障礙和(或)器質性病變。研究已證實動脈粥樣硬化 (atherosclerosis，AS)是一個以內皮細胞損傷為主，以炎癥為特征的病理過程，故探討內皮細胞功能的早期變化對探討AS的發病機制及遠期預后有重要意義。植物血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體1(lectin like OX－LDL receptor－1，LOX－1)是氧化型低密度脂蛋白 (oxidized low density lipoprotein，ox－LDL)的新型受體，其在介導ox－LDL損害內皮細胞功能和啟動、促進AS形成方面起關鍵作用［1］。冠狀動脈粥樣硬化斑塊由穩定轉為不穩定，繼而破裂導致血栓形成是急性冠脈綜合征 (ACS)最主要的發病機制。很多證據表明，LOX－1與AS斑塊演進及穩定性有關，可促進ACS的發生。全球急性冠狀動脈事件注冊風險評分系統 (GRACE)是目前國內外指南推薦的對ACS患者進行風險評估的方法［2］，以幫助選擇正確的治療策略。本文研究血清LOX－1水平與ACS發生情況的關系及GRACE危險評分的相關性，進而評價LOX－1對不良心血管事件發生的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年4—6月在天津醫科大學第二醫院心臟科住院、通過臨床表現或心電圖變化初步診斷為冠心病的患者110例。根據冠狀動脈造影結果將其分為冠狀動脈病變狹窄＜75%者 (A組)17例與冠狀動脈存在狹窄≥75%者 (B組)93例。均排除有外周血管疾病、慢性心力衰竭、甲狀腺疾病、肝腎功能不全、腫瘤、近半年內有重大外傷史、手術史及冠狀動脈旁路移植術史者。根據有無發生主要心血管不良事件 (major adverse cardiac events，MACE)分為MACE組29例和非MACE組81例。根據GRACE危險評分將患者分為低危組 (＜100分)26例，中危組 (100～140分)53例，高危組(＞140分)31例

1.2 方法 患者入院后次日晨 (行冠狀動脈造影術前)空腹抽取外周靜脈血3ml;用酶聯免疫吸附實驗 (ELISA)方法檢測血清LOX－1含量，ELISA試劑盒購自美國R＆D公司。用TAB－120FR型全自動生化儀檢測三酰甘油 (TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL－C)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)、尿素氮 (BUN)、肌酐 (Cr)、尿酸 (UA)、總膽紅素 (TBIL)。詳細記錄患者年齡、性別、高血壓病史及糖尿病病史等。患者出院后每月進行門診隨訪，若患者未能定期到門診，則進行電話隨訪，分析其MACE的發生率的差異。平均隨訪期為1年。

1.3 GRACE評分評定 根據患者入院時情況進行GRACE評分，內容包括年齡、心率、收縮壓、Cr、Killip分級、是否有已知心臟事件、心肌酶標志物、ST段變化。理論分數范圍為2～383分，其中＜100分為低危，100～140分為中危，＞140分為高危。

1.4 MACE評定 隨訪1年內出現心源性死亡、再發心肌梗死、頑固性心絞痛 (指應用硝酸酯類藥物、口服阿司匹林、氯吡格雷、他汀類藥物和足量β－受體阻滯劑后每日仍有胸痛發作且心電圖伴有ST段改變)，再次冠狀動脈血運重建，心力衰竭。

1.5 統計學方法 應用SPSS17.0軟件進行統計學分析，計量數據以 ()表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD－t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數資料采用χ2檢驗，LOX－1等冠心病危險因素與不良事件進行Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料比較 A、B兩組性別、高血壓患病率、糖尿病患病率、吸煙率、飲酒率、TC、TG、LDL－C、極低密度脂蛋白膽固醇 (VLDL－D)、HDL－C比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。兩組LOX－1水平比較，差異有統計學意義 (P＜0.01，見表1)。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between two groups

2.2 MACE組與非MACE組LOX－1水平及GRACE評分比較MACE組血清LOX－1為 (133.70±105.61)ng/L，GRACE評分為 (142.76±30.17)分;無 MACE組血清 LOX－1為(88.57±54.05)ng/L，GRACE評分為 (118.41±26.44)分。兩組LOX－1水平及GRACE評分比較，差異有統計學意義 (P=0.004、0.006)。

2.3 MACE危險因素分析 將隨訪期間發生MACE與否作為因變量，以數值1表示發生，0表示未發生，以LOX－1水平為單獨解釋變量進行 Logistic回歸分析 (OR=1.009，P＜0.001)。

2.4 低危、中危、高危組患者LOX－1水平比較 低危組LOX－1為 (8.50±28.84)mmol/L，中危組LOX－1為(91.05±56.08)mmol/L，高危組 LOX－1為 (148.21±99.52)mmol/L，3組比較差異有統計學意義 (P=0.004)。

3 討論

冠狀動脈粥樣硬化的產生是血管內皮損傷、脂質沉積、血栓形成等多種因素相互影響、共同作用的結果。目前認為內皮細胞功能障礙/損傷是AS的啟動因子，LOX－1是新近發現的氧化低密度脂蛋白的特異性受體，同時作為一種炎癥因子，介導了內皮結構/功能的損傷［3－4］。LOX －1識別、攝取 ox－LDL，介導ox－LDL對內皮細胞的損害，造成內皮依賴性舒張因子一氧化氮 (NO)產生障礙，損傷內皮抗纖溶功能;刺激內皮細胞表達單核細胞趨化因子，促進單核細胞黏附，甚至影響內皮細胞凋亡。Li等［5］用LOX－1轉基因 (LOXtg)大鼠來研究LOX－1的血管功能，研究發現，LOXtg大鼠大量表達LOX－1，斑塊面積也增加10倍以上。說明LOX－l表達增加可致嚴重的AS。本研究中ACS患者血清LOX－1水平較冠狀動脈輕微病變者高，與前人研究一致［6］。提示LOX－1水平可作為冠狀動脈病變的一項預測指標。

ACS是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者死亡的主要原因，ACS的主要發生機制是冠狀動脈壁不穩定粥樣硬化斑塊的破裂及繼發的血栓形成，因此人們已將注意力由管腔的狹窄程度轉向冠狀動脈內斑塊的穩定性，目前研究認為炎癥反應在斑塊破裂中起重要作用。目前研究證明LOX－1通過與底物ox－LDL結合可導致粥樣斑塊的纖維帽變薄、脂核增大、炎癥反應等，進而使斑塊不穩定、破裂、血栓形成，最終導致ACS的發生［7］。White等［8］研究發現，LOX －1的過度表達可顯著破壞粥樣硬化斑塊的穩定性，進而增加ACS的發生率。基質金屬蛋白酶 (MMPs)可以降解細胞外基質膠原，使血管產生擴張性重塑，促進 AS斑塊的破裂。Li等［9］提示 LOX－1可促進MMPs的表達，使穩定斑塊進展為不穩定斑塊最終破裂。冠狀動脈粥樣硬化的形成及發展過程中，LOX－1沉積在血管壁內，與補體復合物和泡沫細胞共存，導致血管內皮損傷血管痙攣和脂質代謝異常，可增加纖溶酶原激活物抑制劑的表達，提高其生物活性，導致纖溶系統失衡，進而引起血栓形成，最終導致急性心血管事件的發生或發展。本研究結果顯示，MACE發生與高水平的LOX－1直接相關。提示LOX－1可作為預測冠心病患者發生不良心血管事件的一項指標。有研究指出，LOX－1在預測ACS上比肌鈣蛋白T(cTnT)和心型脂肪酸結合蛋白 (H－FABP)敏感性更高、特異性更強［10］。

全球ACS注冊研究是目前世界上第1項針對ACS患者進行的多國家、前瞻性觀察研究，2007年更新的ACC/AHA指南指出:GRACE風險評分是對ACS患者進行風險評估的方法之一。本研究顯示，隨著GRACE評分的增加，LOX－1水平也明顯增加，兩者呈正相關，提示檢測LOX－1對冠心病患者危險分層及遠期預后有一定的臨床治療指導意義。

本實驗創新之處在于追蹤患者預后，分析其1年的MACE發生情況，研究顯示LOX－1水平高者MACE發生率亦高，提示LOX－1可作為冠心病患者預后的一項評價指標。綜上所述，血清LOX－1水平與ACS患者MACE發生率呈正相關，監測LOX－1水平的動態變化可能有助于早期識別及干預MACE，并有可能為降低MACE提供新的研究靶點。但本研究結果還有待大規模前瞻性研究進一步證實。

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