大劑量甲氨碟呤的藥代動力對白血病患兒的影響

鄭惠良 楊瑩 鄭斐洋

急性淋巴細胞白血病(ALL)［1］是兒童時期惡性腫瘤中最常見到的，ALL發(fā)病率占首位，是兒童時期腫瘤導致病死的主要原因;甲氨蝶呤(MTX)是一種葉酸拮抗劑，是兒童白血病治療中主要方法，治療效果與甲氨蝶呤用量有著直接關系;大劑量甲氨蝶呤(HDMTX)是充分提高血藥濃度，達到良好的治療作用，但高血藥濃度甲氨蝶呤，形成的細胞毒性對機體造成嚴重損傷，較低血藥濃度不能夠達到良好效果，我們對大劑量甲氨碟呤的藥代動力(血藥濃度)對患兒影響進行觀察，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年1月至2011年1月收治的急性淋巴細胞白血病164例，均為經(jīng)骨髓檢查明確診斷，并且與鞏固治療1～3周后開始，其中性別男84例、女80例;年齡6～11歲，平均年齡(6.2±4.6)歲，體表面積(0.87±0.29)m2。

1.2 方法

標準危險組65例:采用甲氨碟呤3.0 g/m2，突擊劑量甲氨碟呤最大不超過500 mg(總量1/6)速靜脈滴30 min內(nèi)滴完，剩余劑量于24 h內(nèi)滴完;在應用突擊劑量后0.5～2 h采取鞘內(nèi)注射三聯(lián)1次。同時進行碳酸氫鈉進行堿化尿液，保持尿pHl＞7及進行水化。

高度危險組99例:采用甲氨碟呤5.0 g/m2，其余方法同標準危險組。

甲酰四氫葉酸鈣解救方案:于靜脈滴注甲氨碟呤后36 h采取甲酰四氫葉酸鈣解救，常規(guī)方法是15 mg/m2，每6 h一次，第一次可以靜脈注射，以后可以采取肌內(nèi)注射或口服方法，共6～8次;對藥代動力(血藥濃度)檢測44 h＞1.0 umol/L或68 h＞0.1 umol/L是進行甲酰四氫葉酸鈣解救追加。

1.3 藥代動力(血藥濃度)檢測方法 采集肘靜脈血2 ml，不需要添加抗凝劑，離心10 min(3500 r/min)分離血清，采取反相高效液相色譜法方法進行血清甲氨碟呤濃度測定。

1.4 觀察內(nèi)容 對兩組病例均于用藥開始后24 h、44 h和68 h監(jiān)測血清甲氨碟呤濃度(最佳穩(wěn)態(tài)甲氨碟呤濃度為34～48 umol/L［2］)，同時統(tǒng)計甲酰四氫葉酸鈣解救單位累積劑量。同時觀察兩組藥物不良反應發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 藥代動力(血藥濃度)監(jiān)測 對兩組病例均于用藥開始后24 h、44 h和68 h監(jiān)測血清甲氨碟呤濃度及甲酰四氫葉酸鈣解救單位累積劑量(具體見表1)。

表1 血藥濃度及CF解救單位劑量(±s)

表1 血藥濃度及CF解救單位劑量(±s)

標準危險組 高度危險組24 h 29.80±15.07 57.17±16.65 RSD(%) 50.57 29.12 44 h images/BZ_14_1807_360_1849_423.png±s images/BZ_14_1807_360_1849_423.png±s 0.47±0.41 1.22±1.86 RSD(%) 87.23 152.5 68 h 86.09±30.79 191.1±215.5 images/BZ_14_1807_360_1849_423.png±s 0.09±0.07 0.53±0.54 RSD(%) 77.78 101.9 CF累積量(mg/m2)

2.2 不良反應 對兩組病例不良反應進行統(tǒng)計，標準危險組不良反應發(fā)生45例，發(fā)生率69.23%;高度危險組不良反應99例，發(fā)生率100%;經(jīng)統(tǒng)計學分析，P＜0.05，差異有顯著性，具體見表2。

表2 兩組不良反應發(fā)生率(n，%)

3 討論

甲氨蝶呤(MTX)是一種葉酸拮抗劑［3］，是兒童白血病治療中主要方法，治療效果與甲氨蝶呤用量有著直接關系;大劑量甲氨蝶呤(HDMTX)是充分提高血藥濃度，達到良好的治療作用，但高血藥濃度甲氨蝶呤，形成的細胞毒性對機體造成嚴重損傷，較低血藥濃度不能夠達到良好效果。

我們通過甲氨碟呤3.0 g/m2標準危險組與甲氨碟呤5.0 g/m2高度危險組觀察，標準危險組血藥濃度顯著低于高度危險組P＜0.01，差異有顯著性，并且低于最佳穩(wěn)態(tài)甲氨碟呤濃度，不能夠達到最佳治療效果，需要對標準危險組增加甲氨碟呤藥物劑量，以達到最佳治療濃度。

44 h、68 h血清甲氨碟呤濃度是直接反應甲氨碟呤體內(nèi)排泄情況，在這兩個時間點甲氨碟呤血藥濃度分別在1 umol/L和0.1 umol/L以下［4］，不會產(chǎn)生較為嚴重不良反應，大于上述血藥濃度，需要進行甲酰四氫葉酸鈣解救追加。標準危險組44 h＜1.0 umol/L及68 h＜0.1 umol/L而采取常規(guī)甲酰四氫葉酸鈣解救方案(常規(guī)劑量6次)即可無須追加甲酰四氫葉酸鈣解救，而高度危險組44 h＞1.0 umol/L及68 h＞0.1 umol/L需要追加甲酰四氫葉酸鈣解救，使得甲酰四氫葉酸鈣應用劑量及頻率增加。

通過對甲氨碟呤藥代動力(血藥濃度)監(jiān)測［5］，可以掌握甲氨碟呤在白血病患兒治療中血藥濃度進行調(diào)控劑量，使臨床治療效果達到最大化;并且能夠及時調(diào)整甲酰四氫葉酸鈣解救劑量及次數(shù)，使得不良反應發(fā)生率降至最低，確保臨床用藥有效性及安全性。

［1］ 吳敏媛.努力提高我國兒童急性淋巴細胞白血病的診療水平．中華兒科雜志，2005，43(12):881．

［2］ 中華醫(yī)學會兒科學分會血液學組．中華兒科雜志編輯委員會.兒童急性淋巴細胞白血病診療建議(第三次修訂草案)．中華兒科雜志，2006，44(5):392．

［3］ 葉輝.兒童急性淋巴細胞白血病大劑量甲氨蝶呤治療的研究．中華血液學雜志，2011，32(7):385．

［4］ 陳渝軍.甲氨蝶呤的血藥濃度對亞葉酸鈣用藥方案的指導作用．中國新藥與臨床雜志，2010，29(2):134．

［5］ 郭曄．大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病分子藥理機制的研究進展．國際輸血及血液學雜志，2010，33(4):350．