兩種抗生素對新生兒感染性肺炎的療效觀察及對腸道微生態影響研究

鐘 媛 俞麗華 戴耀華

1.杭州市第一人民醫院，浙江杭州 310053；2.浙江省腫瘤醫院，浙江杭州 310006；3.首都兒科研究所，北京 100020

新生兒肺炎是新生兒時期最常見的由于新生兒呼吸器官和功能不成引起的一種嚴重呼吸道疾病，以彌漫性肺部病變及不典型的臨床表現為其特點，需及早診斷和正確處理，如不及時治療，就很容易引起呼吸衰竭、心力衰竭、敗血癥乃至死亡[1]。臨床上治療新生兒的常用藥物為抗生素類藥物。然而當前臨床上常出現隨意聯合用藥、隨意使用高效廣譜抗生素、憑經驗給藥等現象，這些都可能造成新生兒隱性不良反應的出現，如抗生素破壞腸道微生態平衡[2-5]，而這些隱性不良反應常常遭到醫師的忽略，危害新生兒的健康。

人腸道中的細菌細胞數達1014個，占人體總微生物量的78%。腸道菌400～500種，分為原籍菌群和外籍菌群，原籍菌群多為腸道正常菌群，除細菌外，人體還存在正常病毒群、正常真菌群、正常螺旋體群等，各有其生理作用。正常情況下，腸道菌群與寄主之間相互制約相互依賴共同維持宿主腸道的微生態平衡[6-7]。腸道宿主菌群以及它們之間的相互關系即為腸道微生態。健康的腸道微生態對新生兒人體內維生素合成[8]、促進生長發育和物質代謝以及免疫防御功能都有重要的作用。除此之外，腸道微生態平衡對還能促進新生兒對營養物質的消化吸收，參與機體代謝等作用。因此腸道微生態平衡對新生兒健康成長具有非常重要的意義，這種微生態平衡一旦遭到破壞將會帶來嚴重的后果。由于新生兒無法表達，使得在使用抗生素時形成毒副作用難以及時發現和制止。因此，臨床上研究抗生素治療新生兒肺炎時如何發揮最佳療效以及避免其對新生兒的毒副作用有著重要的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取杭州市第一人民醫院兒科2011年12月～2012年12月收治的無并發癥的新生兒肺炎患者130例，選擇90例分為頭孢組30例，青霉素組29例，聯合用藥組31例。頭孢組：男16例，女14例，患兒日齡0～15 d，平均（8.4±1.3）d，其中日齡＜8 d 患兒 13 例，日齡8～15 d患兒17例；青霉素組：男14例，女14例，患兒日齡 0～15 d，平均（8.7±1.7）d，其中日齡＜8 d 患兒12例，日齡8～15 d患兒17例；聯合用藥組：男16例，女 15 例，患兒日齡 0～15 d，平均（8.1±1.5）d，其中日齡＜8 d患兒14例，日齡8～15 d患兒17例。另選取40例日齡為0～8 d未使用過抗生素的新生兒作為抗生素對新生兒腸微生態影響研究的對照組。各組病例在性別、年齡和病程等其他一般資料相比差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

抗生素對肺炎的治療效果：本研究選取頭抱類抗生素和青霉素類作為臨床治療新生兒感染性肺炎的藥物。三組患兒分別給予單用頭孢類抗生素，單用青霉素，兩種抗生素聯合用藥進行治療。抗生素給藥方式均為靜脈滴注，除此之外各組其他治療均相同，肺炎的診斷標準參照王慕逖[1]《兒科學》（第5版）進行。抗生素對腸道微環境的影響：采用光岡法[9]對樣本糞便中腸桿菌科、類桿菌屬、腸球菌屬、雙歧桿菌屬以及乳酸桿菌屬數量進行檢測，以數量的對數值進行表示。

1.3 判定標準

治愈：呼吸困能等臨床癥狀消失，體溫恢復正常，肺部啰音消失；好轉：呼吸困等臨床癥狀得到改善，啰音減輕，體溫恢復正常；無效：臨床癥狀未見好轉或加重，啰音未見減輕或加重。

1.4 統計學方法

采用SPSS 14.0統計軟件包，對各組數據進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差（±s）來表示，采用方差分析，組間兩兩比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 抗生素治療新生兒肺炎效果

頭孢組23例患兒治愈，10例好轉，治愈率為76.7%；青霉素組21例患兒治愈，8例好轉，治愈率為72.4%；聯合用藥組23例患兒治愈，8例好轉，治愈率為71.2%；三組治愈率之間相比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。三組治愈時間比較，差異亦無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表1 三組治愈患兒數[n（%）]

表2 三組患兒治愈時間比較（d，±s）

表2 三組患兒治愈時間比較（d，±s）

頭孢組青霉素組聯合用藥組30 29 31 5.3±0.2 5.5±0.2 5.2±0.3組別 例數 治愈時間

2.2 抗生素對腸道菌群的影響

用藥組與對照組比較，雙歧桿菌數量明顯降低（P＜0.01），腸桿菌、腸球菌以及消化鏈球菌數量顯著增加（P＜0.01或P＜0.05），類桿菌數量差異無統計學意義（P ＞0.05）。 見表3。

表3 各組給藥后腸道菌群數量比較（log 10n/g）

3 討論

新生兒肺炎是臨床上一種較為常見的新生兒疾病，是造成新生兒死亡的一個主要因素。新生兒肺炎長發生于宮內、分娩以及出生后，以出生后新生兒感染肺炎最為多見[11]，由于引起肺炎的病原菌種類較多，在治療新生兒肺炎選用的抗生素種類以及使用方法就顯得尤為重要。同時，由于新生兒表達能力差，對人依賴性高，使得在使用抗生素時形成毒副作用尤其是對新生兒腸道微生態的影響難以及時發現和制止。所以臨床上研究抗生素治療新生兒肺炎時避免對新生兒腸道微生態的破壞也顯得尤為重要[12-13]。

臨床上對于新生兒感染性肺炎應及早采取治療，最佳治療方式為靜脈注射抗生素。使用青霉素等抗生素前，應給患者做皮試，以免發生過敏反應。通常情況下，患兒病原體檢測陽性發生率較低，且檢測病原體和抗生素皮膚試驗需要一段時間，會耽誤病情治療，因此臨床上一般會根據醫生治療經驗選用合適與患兒病情的抗生素。世界衛生組織（WHO）在世界范圍內推薦針對新生兒肺炎治療的一線抗生素類藥物包括羥氨芐青霉素、氨芐青霉素、青霉素和復方新諾明等四類。這其中青霉素使用歷史最長，目前仍是臨床上使用最廣的抗生素，而復方新諾明臨床試驗已經證明，在治療新生兒肺炎中效果不佳。江建華[14]對臨床上抗生素治療新生兒肺炎回顧分析中發現，在298例接受抗生素治療的新生兒感染性肺炎患者中，青霉素和氨芐青霉素的使用頻率排名前兩位，分別到達109例和89例，所占比例分別為37.3%和29.7%；使用頻率排名第三是頭孢類抗生素，其中頭孢唑啉42例，占14.1%，頭孢呋辛35例，占11.7%，頭孢拉定31例，占10.4%。青霉素+頭孢哌酮41例，占13.8%，頭孢唑啉42例，占14.1%，頭孢呋辛35例，占11.7%。臨場上通常采用聯合給藥的方式進行治療，而且首次單一抗生素治療通常選用頭孢菌素類，這其中又多以第一、第二代抗生素最多多見。

社區感染肺炎的患兒致病菌主要為革蘭陽性菌，對于此類感染一般在進行抗生素治療6～10 d就能取得較好的治療效果；然而醫院感染肺炎的患兒，致病菌主要是肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等革蘭陰性菌，對于此類感染，一般選用亞胺培南/西司他丁和以頭孢哌酮/舒巴坦進行治療。醫院感染的革蘭陰性致病菌一般都會對超廣譜β內酰胺酶產生一定的耐藥性，通過藥物敏感試驗檢測顯示，該類致病菌對第一、二代頭孢菌素和青霉素具有較好明顯的耐藥性，而對于美羅培南敏、阿米卡星、左氧氟沙星、頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南等抗生素具有較高的敏感性。但值得注意的是，阿米卡星對新生兒聽力會產生一定的影響，左氧氟沙星會造成新生兒軟骨發育障礙，所以臨床上在治療新生兒肺炎中應謹慎用藥[15]。隨著抗生素藥物的廣泛使用，導致臨床上不斷出現單一或多重耐藥致病菌，其耐藥性發展速度將新抗生素研發進度遠遠拋離身后。臨床上如何合理使用抗生素，避免常見致病菌產生耐藥性，是醫務工作者需要作出認真考慮的問題。熟悉掌握抗生素特性及適用范圍，詳細了解本地致病菌譜以及這些致病菌對抗生素的敏感性，加強對病原菌檢測的重視程度，在了解致病菌詳細情況的前提下，盡量減少廣譜抗生素的使用，治療過程中監控致病菌對抗生素的耐藥情況的變化，堅持分批、分期、交替抗生素使用原則，可顯著降低致病菌耐藥性的發展。目前，青霉素仍是臨床治療新生兒感染性肺炎的首選抗生素。但隨著病原菌耐藥性的增強以及高效廣譜抗生素的不斷應用于臨床，使得青霉素逐漸趨向于聯合用藥為主。頭孢菌素類抗生素用于治療新生兒感染性肺炎范圍不斷增加，醫院新生兒感染性肺炎應用碳青霉烯類和頭孢哌酮/舒巴坦類抗生素可及時有效地控制病情發展。

抗生素在治療小兒感染性肺炎的同時，容易造成新生兒產生抗生素相關性腹瀉，此類腹瀉主要是用于抗生素的使用造成胃腸道菌群失調以及抗生素自身毒副作用所導致，是臨床上較為常見的抗生素不良反應，根據不同抗生素，其發生率各不相同，一般為5%～39%[16]。抗生素相關性腹瀉的發生一般與以下幾種因素有關：①胃腸道菌群失調，這是引起抗生素相關性腹瀉的最主要原因；②抗生素的使用影響膽汁酸和糖代謝；③小兒胃腸免疫功能發育不完善，在受到抗生素刺激也可能會發生腹瀉。隨著臨床上腸道微生態概念的提出，相關生物制劑廣泛應用于腸胃菌群失調的改善。這為改善在使用抗生素治療小兒感染性肺炎過程中造成的腸道微生態失衡提供了新思路。臨床上使用的微生態調節劑一般為含有嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌、糞腸球菌等腸道有益菌的活菌片，能補充因使用抗生素而導致數量下降的人體優勢菌群。腸道中優勢菌群共同占據腸黏膜表面，形成一道生物學屏障，阻止外來致病菌侵入體內。同時腸道優勢菌群還能通過自身代謝產生乳酸，調節腸道蠕動[17]。治療過程中，在口服微生態制劑的同時，輔以口服維生素B2，還可以促進腸上皮細胞增殖、黏膜發育關系密切[9]，具有促進腸道黏膜修復、消化功能恢復的作用。

治愈率是評價藥物療效的一個重要指標，本研究結果顯示，三個觀察新生兒肺炎治愈率之間并無明顯差異，這說明廣譜類頭孢抗菌素以及聯合用藥效果并不優與青霉素類基礎抗生素，青霉素類抗生素仍然值得臨床使用。頭孢組、青霉素組、聯合用藥組治愈時間差異無統計學意義，說明青霉素類基礎抗生素在治療新生兒肺炎時并不差于廣譜累頭孢菌素及聯合用藥組。對腸道微生態的研究發現，抗生素的使用能明顯降低腸道內雙歧桿菌等有益菌的數量，使腸桿菌等有害菌數量增加，造成腸道微生態失去平衡，危及新生兒健康。

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