希羅達(dá)聯(lián)合新輔助化療治療老年晚期耐藥乳腺癌的臨床價(jià)值

張 建 艾冬梅 王 欣 俞宏偉 王淑琴

1.河北省衡水市第二人民醫(yī)院 河北省衡水市腫瘤醫(yī)院腫瘤科，河北衡水 053000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北石家莊 050011

希羅達(dá)是一種氟尿嘧啶口服衍生物。據(jù)報(bào)道在蒽環(huán)類及紫杉類治療失敗的晚期乳腺癌仍有26%有效率。本研究采用希羅達(dá)口服聯(lián)合新輔助化療方案來治療老年晚期耐藥乳腺癌取得了較滿意的效果。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年10月～2011年10月衡水市第二人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的老年女性患者84例，年齡62～75歲，中位年齡65.5歲，全身狀況Karnofsky評分≥60分，病理診斷明確。其中浸潤性導(dǎo)管癌78例，髓樣癌6例，有可測量之病變。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移43例，胸壁皮膚轉(zhuǎn)移27例，肺轉(zhuǎn)移10例，胸膜轉(zhuǎn)移2例，肝轉(zhuǎn)移2例，骨髓、心、肝、腎功能正常。預(yù)計(jì)生存時(shí)間在3個(gè)月以上。近1個(gè)月內(nèi)未用過放化療者。19例有放療史。全部病例雌激素受體（ER）陽性，均有內(nèi)分泌治療史。排除腦、骨及肝內(nèi)巨大轉(zhuǎn)移灶。將其隨機(jī)分為對照組和觀察組，各42例，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)通過，患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組給予新輔助化療方案，即蒽環(huán)類聯(lián)合多西紫杉醇，具體為多西紫杉醇（杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司，批號：13037701）70 mg/m2，持續(xù) 3 h 靜脈滴入，d1；表柔比星（杭州民生藥業(yè)集團(tuán)公司，批號：1301219）85 mg/m2，靜脈滴入，d1。 每 3 周為 1 個(gè)療程。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上，給予患者希羅達(dá)（上海羅氏制藥有限公司，批號：H20133024）每天2500 mg/m2，早晚2次飯后口服，連服14 d，休7 d，3周為1個(gè)周期，每3周為1個(gè)療程。化療周期完成后3周行療效評估。

1.3 療效及毒性反應(yīng)評判標(biāo)準(zhǔn)[1]

療效按1981年WHO實(shí)體瘤近期客觀療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）。有效=CR+PR。臨床收益=CR+PR+SD，毒性反應(yīng)按WHO毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 15.0對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

本研究對象均可評價(jià)療效，經(jīng)3周治療后，結(jié)果顯示，對照組有效率為30.9%，臨床收益率為71.4%。觀察組有效率為83.3%，臨床收益率為92.9%，兩者有效率及臨床收益率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.910、10.200，均 P ＜ 0.05）。 見表1。

2.2 兩組毒性反應(yīng)比較

經(jīng)3周治療后，兩組主要毒性反應(yīng)為手足綜合征、骨髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉食差、ALT升高、AST升高，兩組在上述方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.357、12.384、10.887、14.035、12.006、15.612，均 P ＜0.05）。 見表2。

表1 兩組療效比較[n（%）]

表2 兩組毒性反應(yīng)比較[n（%）]

3 討論

乳腺癌是婦女中最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率呈上升趨勢，但是病死率卻呈下降趨勢，其治療手段包括手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療、內(nèi)分泌治療和新的生物治療。乳腺癌的化療藥物從環(huán)磷酸胺、甲氨蝶吟、氟尿嘧啶，發(fā)展到蔥環(huán)類藥物（阿霉素、表阿毒素），目前較多應(yīng)用的為紫杉醇、多西紫杉醇的聯(lián)合化療方案，該聯(lián)合化療方案已成為乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移最有活性的解救治療方案之一。但仍有部分患者存在相應(yīng)的并發(fā)癥，如輔助治療后1年內(nèi)乳腺癌復(fù)發(fā)；治療初期有效，繼續(xù)治療時(shí)病情有所進(jìn)展，即所謂的蒽環(huán)類、紫杉類耐藥[1-4]。蒽環(huán)類治療失敗的患者可選擇的方案主要有XT（卡培他濱，多西紫杉醇），GT（吉西他濱，紫杉醇）。而紫杉類治療失敗的患者目前尚無標(biāo)準(zhǔn)方案推薦[5]。鑒于老年患者機(jī)體較弱，抵抗力不強(qiáng)的，選擇合適的藥物至關(guān)重要。

希羅達(dá)是新一代新型氟尿嘧啶口服衍生物，在胃腸道以原藥的形式快速吸收，在肝臟和腫瘤組織內(nèi)被代謝為有抗腫瘤活性的5-氟尿嘧啶（5-Fu）。胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）是希羅達(dá)活化過程中的最后一個(gè)酶，TP在腫瘤組織中濃度較高，尤其在乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌中的濃度明顯高于正常組織[6]?？诜笤隗w內(nèi)先受羧酸酯酶作用轉(zhuǎn)化稱為5'-脫氧-氟尿嘧啶核苷（5'-DFCR）再轉(zhuǎn)化為 5'-脫氧氟尿苷（5'-DFUR），最后選擇性地在腫瘤組織中經(jīng)TP的活化生存5-Fu。腫瘤組織中TP濃度遠(yuǎn)高于正常組織，致使腫瘤細(xì)胞DNA及PNA的合成障礙，達(dá)到抗腫瘤作用，故具有選擇性靶向性的抗腫瘤作用[7-10]。因此，癌組織內(nèi)可使更多的希羅達(dá)轉(zhuǎn)化為5-Fu，而在正常組織中的機(jī)會(huì)就小，從而避免了5-Fu對正常組織的損傷，故腫瘤內(nèi)5-Fu濃度高，而5-Fu對全身毒副作用明顯降低。

國外研究報(bào)道，希羅達(dá)對蒽環(huán)類及紫杉類藥物治療失敗的晚期乳腺癌仍有20%～40%的療效及良好耐受性[11]。國內(nèi)劉曉晴等[12]報(bào)道希羅達(dá)單藥治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌有效率為36.4%。王濤等[13]報(bào)道69例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌希羅達(dá)單藥治療，總有效率為16.0%，臨床獲益率為27.5%，疾病控制率為75.4%，而不良反應(yīng)在Ⅰ～Ⅱ度。周嵐等[14]報(bào)道60例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者采用單藥希羅達(dá)治療有效率為26.7%，不良反應(yīng)輕。本文均為老年患者取得了30.9%的有效率，較文獻(xiàn)報(bào)道療效略高，分析原因可能與皮膚、軟組織轉(zhuǎn)移病例多、敏感性較高以及用蒽環(huán)類和紫杉類周期較少有關(guān)[15-18]。

從毒性反應(yīng)看，手足綜合征發(fā)生率較高，達(dá)30.9%，臨床收益率為71.4%，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，2例重度手足綜合征表現(xiàn)為肢體麻木、疼痛、皮膚色素沉著、大泡、水泡。2周后，病變緩解但被迫停藥。經(jīng)局部清潔創(chuàng)面、口服 VitB1、VitB6、VitE，靜點(diǎn)氟美松及抗感染治療，病變愈合，遺留皮膚色素沉著、增厚、硬化，呈硬皮病樣表現(xiàn)，可能系5-Fu經(jīng)雙氫吡啶脫氫酶分解代謝產(chǎn)生代謝產(chǎn)物引起神經(jīng)血管皮膚有關(guān)[19-21]。2例重度骨髓抑制經(jīng)搶治緩解。其他反應(yīng)較輕，未經(jīng)處理均可耐受。

希羅達(dá)在蒽環(huán)類及紫杉類藥物失敗的晚期乳腺癌療效確切，使用方便，耐受性好，毒性較低，為老年晚期耐藥乳腺癌患者提供了一種新的細(xì)胞毒靶向藥物。

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