成人Still病的淋巴結病理診斷及臨床意義

付海英 裴再軍 方 峰

1.浙江省桐鄉市中醫醫院病理科，浙江桐鄉 314500；2.浙江省桐鄉市中醫醫院外一科，浙江桐鄉 314500；3.華中科技大學，湖北武漢 430074

不明原因發熱最常見的原因是感染性疾病、炎性血管疾病、結締組織疾病、惡性疾病等。在炎性血管疾病及結締組織中，比例最高的是成人Still病 （adultonset Still's desease，AOSD）。AOSD患者常表現為高熱、一過性皮疹、關節炎及多器官受累等臨床癥狀，常伴有肝脾淋巴結腫大及外周血白細胞增高[1]，目前，對于其病因及發病機制尚不明確，可見于任何年齡，但以18～25歲人群多見，無性別差異。臨床醫師在診斷此病時多依靠患者病史及相關檢查且常依賴病理診斷來進行排除性診斷。國內外有相關AOSD腫大淋巴結病理學改變的相關研究極其少見，缺乏明確診斷標準。本文回顧性分析AOSD在不明原因發熱中所占的比例及其臨床特點。旨在通過對4例AOSD患者的臨床資料進行回顧性分析總結，以觀察AOSD患者淋巴結形態特點，并探討其在AOSD診斷中的臨床意義，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

浙江省桐鄉市中醫醫院病理科2005～2010年共收治4例AOSD患者，其中女3例，男1例，年齡18～30歲，患者均有無明顯誘因發熱，體溫39～40℃，且其中2例患者采用藥物治療退熱后，隔天再次發熱，患者在入院時及后來均出現軀干及四肢等紅色小皮疹，有癢感或伴其他部位疼痛。4例患者入院后均進行血常規檢查，并行外斐試驗、結核菌素試驗及肥達試驗等，試驗結果顯示，EB病毒、人類免疫缺陷病毒（HIV）及抗核糖核蛋白（RNP）抗體等均正常。

1.2 方法

4例患者標本采用10%的中性福爾馬林固定，常規石蠟包埋切片，行HE染色，采用EnVision兩步法進行免疫組化標記，所用標記抗體CD3、CD20、CD68、CD21、ALK、TIA-1、穿孔素及CD56等均購自泉暉公司，將已知陽性切片作為陽性對照組，將PBS代替一抗作為陰性對照組，陽性判斷：棕黃色，無背景染色。

2 結果

2.1 眼觀

4例患者淋巴結均有輕度腫大，直徑0.5～2.2 cm，腫大的淋巴結與周圍組織分界清楚，淋巴結之前也無明顯粘連，質中等偏軟，切面呈灰白色。

2.2 鏡檢

腫大的淋巴結正常結構得以保存，淋巴濾泡殘存，淋巴樣組織明顯增生，其中可見成熟的小淋巴結胞、嗜酸性粒細胞等散在分布，還可見免疫母細胞及Langerhans細胞等，另外，可見核分裂象。其中Langerhans細胞在高倍鏡下觀察時呈腎形或橢圓形，細胞體積大，胞質輕度嗜酸性，核橢圓形或腎形，免疫母細胞高倍鏡（400×）下觀察時，細胞體積大，核大呈空泡狀，伴有明顯的中央核仁。本組4例患者中，2例以免疫母細胞為主，2例以Langerhans細胞為主，其中2例有上皮樣毛細血管增生。

2.3 免疫表型

部分免疫母細胞表達CD20及CD79α，部分表達CD3及CD45RO；Langerhans細胞胞質及胞核呈棕黃色，高爾基區，CD1a和vementin胞質陽性；活化的淋巴細胞表達 CD30，組織細胞表達CD68，CD15及ALK等均無表達。患者免疫表現見圖1。

圖1 患者Langerhans細胞免疫表型示意圖

2.4 淋巴結診斷

結合淋巴結活檢顯示的淋巴結形態學特點及患者臨床表現，實驗室檢查結果，診斷為AOSD。

3 討論

AOSD目前尚無統一的治療方案，也無根治辦法。治療原則是盡早診斷、合理治療緩解病情、防治并發癥及預防復發。對于僅表現為發熱和關節癥狀，而不伴有臟器損傷的輕癥患者可僅給予非甾體類消炎藥治療，但絕大部分患者需加用糖皮質類固醇激素。糖皮質激素免疫抑制作用較強，能短時期內改善病情，因此，本研究認為應早期應用糖皮質激素。AOSD的預后譜較廣，部分患者一次發作緩解后不再發作，約50%有自限性，部分緩解后易反復發作，有的呈慢性持續活動。也有部分患者因關節受累嚴重而導致關節畸形，另有極少數患者出現嚴重的并發癥死亡。

AOSD在臨床上并不常見，同大多數風濕性疾病一樣，其病因至今不清楚，研究認為AOSD的發生可能與遺傳、感染、細胞因子等有關。對于AOSD的診斷目前一般采用1992年日本AOSD研究委員會的診斷標準[2]：①主要指標：體溫升高≥39℃且持續超過1周，關節持續疼痛超過2周，血常規檢查顯示WBC≥15×109/L，患者有典型皮疹。②次要指標：肝脾及淋巴結腫大；咽痛；肝功能異常；ANA陽性，RF陰性。③排除：惡性腫瘤，感染性疾病及其他風濕病。在排除以上標準上列出的其他疾病的前提下，若患者滿足以上5項或5項以上指標，且其中至少有2項為主要指標即可診斷為AOSD。

由于ASOD為臨床排除性診斷，臨床醫師一般不需進行淋巴結活檢，但在患者癥狀體征不典型時，臨床醫師則常需要行淋巴結活檢，以排除惡性淋巴瘤及結核等疾病，同時驗證自己的診斷[3]。目前，對于ASOD淋巴結病理學改變尚無明確的診斷標準，有學者研究結果顯示，Langerhans細胞組織細胞增生癥時，AOSD可表現為局灶性Langerhans細胞增生[4]。也有學者通過對12例AOSD淋巴結的分析，將AOSD患者淋巴結病理學改變分為4類[5]：①大部分患者淋巴結副皮質增生，且血管增生最為顯著，伴有T和（或）B免疫母細胞增生且體積增大，伴有炎細胞及反應性小淋巴細胞浸潤。②部分患者淋巴結副皮質增生，伴有S-100陽性細胞浸潤及竇組織細胞增生。③部分患者可見T免疫母細胞高度反應性增生，且常多見核分裂象。④部分患者淋巴濾泡增生。從本組研究結果顯示，AOSD患者副皮質區增高，但淋巴結結構部分保存，免疫母細胞及Langerhans細胞增生，可見核分裂象，與文獻報道的AOSD淋巴結病理學改變特點相符，而本組4例患者有體溫升高、皮疹及關節疼痛等臨床癥狀，體征檢查顯示淋巴結不同程度腫大，另外，血常規檢查結果提示外周血白細胞計數超出正常值上限，均符合AOSD臨床診斷標準。由于AOSD臨床表現復雜，因此常需與其他多種疾病如感染、腫瘤及自身免疫性疾病等鑒別，需要排除上述疾病后才能做出診斷[6]。除此以外，部分患者淋巴結結構完全消失，其內免疫母細胞和（或）Langerhans細胞增生，細胞異型性明顯，且較常見核分裂象，在不清楚患者病史或對AOSD患者淋巴結改變認識不足的情況下，病理醫師應注意與Langerhans細胞組織細胞增生癥、傳染性單核細胞增多癥、淋巴瘤及組織細胞壞死性淋巴炎相鑒別[7]。通過進行本組研究并結合相關文獻報道，本研究認為雖然AOSD患者淋巴結改變不具有特異性，但是其反應性增生性改變對AOSD的診斷仍具有重要提示意義，患者淋巴結的反應性增生形式多樣，可能與患者病程不同或者對免疫刺激的反應不同有關[8]。

本病是在1971年首先進行報道的，在1973年正式命名，在1987年后命名為AOSD，即：成人斯蒂爾病。該病是一種獨立的疾病，病例的發病年齡大多在19～37歲，發病患者中女性較多，這與國外此類報道的文獻相符。本病目前發病病因尚不明確，病理機制也不明晰，部分學者認為該病的發生于EB病毒感染及其炎癥反應相關，大多數學者認為該病屬于變態反應，而感染在該病的急性期有明顯的作用，但是變態反應在整個病程中起主導作用，臨床中主要表現為關節炎、關節痛、皮疹、高熱等主要癥狀，而感染在其急性期起到誘因的作用[9]。變態反應在患者的整個病程起著主導作用?；颊叩呐R床表現為咽痛、咳嗽、淋巴結腫大、肌痛、漿膜炎、肝脾腫大等。臨床表現的復雜性是該病的主要特點。而皮疹大多會在患者出現發熱癥狀后產生?；颊哧P節的疼痛程度與患者皮疹形態有較大差異，在本組試驗中，患者在急性活動期有白細胞、C反應蛋白異常升高、血沉、細菌培養，ANA、RF檢測多為陰性以外，血清鐵蛋白（SF）也有明顯的異常升高，因而要高于一般的感染及普通人[10]。

AOSD患者的典型體溫要高于39℃，患者每天會出現1個或以上的高峰，部分患者甚至出現持續性高峰?；颊吒叻宓奶卣魇牵寒敾颊甙l熱或出現不適時，一般狀況并未出現不適。典型的AOSD患者皮疹容易消失，患者大多會出現斑丘疹或淡紅色的斑疹。隨著患者的發熱高峰出現在四肢及軀干，發熱退去后，患者的皮疹就會消失，這種現象在其他病中并未發現[11]。

對患者進行骨髓穿刺及淋巴活檢可以檢出，AOSD患者雖然沒有特異性，但是病例中應排除淋巴瘤等疾病，而對于反復發作的患者，應及時地對其進行治療，但是療效尚不顯著，因而要對患者進行淋巴結活檢及反復的骨髓穿刺。本病無特異性的實驗室進行檢查，因而在患者的急性活動期，患者會出現血沉、CRP、白細胞增高的情況，最主要的是，患者體內的血清鐵蛋白增高異常迅速，顯著高于一般的傳染性疾病及結締組織疾病。因此，患者的血清鐵蛋白的上升是診斷該病的有力依據。血清鐵蛋白作為AOSD活動期的標志物，該比值早緩解期及活動期都較低。由于AOSD診斷難點較多，因而在確診前一定要率先排除感染性疾病及腫瘤、其他免疫疾病等，并且要排除布氏桿菌感染[12]。

AOSD目前病因尚不清晰，但是臨床上普遍認為該病與感染相關，尤其與病毒、鏈球菌感染相關。臨床上主要表現為急性炎癥過程?；颊叱霈F免疫異常癥狀，并且有明顯的全身受累表現。治療中，腎上腺皮質激素有效但抗生素無效，因而被稱之為變態行反應，但是目前仍未發現感染的直接證據。一些研究還表明，細胞因子在AOSD的發病中也占有顯要位置。另一部分研究顯示，患者疾病的發病與白細胞抗原相關，并且許多病原體都會參與?；颊叩陌Y狀不夠典型，表現發雜且多樣，因而需要進行反復的檢查，以排除腫瘤、感染性疾病及其他結締組織疾病，因而在臨床上容易出現漏診及誤診。針對該種診斷，國內外出現了多個診斷的標準，但是目前仍然缺乏統一的判斷標準。王臻等[4]對4種最常用的標準進行臨床驗證，認為Yamaguchi標準的敏感度最高為78.6%，準確率為87.1%，推薦Yamaguchi標準用于國內目前臨床診斷較為合適。本研究也采用了Yamaguchi診斷標準。

綜上所述，臨床上對AOSD的診斷并不依賴淋巴結活檢，但淋巴結過度的免疫反應表現對AOSD的診斷仍然具有一定的價值，同時，可通過進行淋巴結活檢，以排除其他淋巴結病變，對AOSD的準確診斷也具有重大意義。

[1]李麗，李響，欒九松，等.成人Still病63例臨床診治分析并文獻復習[J].中國全科醫學，2011，14（1）：99-101.

[2]雷小妹，李守新.血清鐵蛋白檢測在成人Still病診斷和治療中的臨床價值[J].臨床內科雜志，2006，23（10）：667-669.

[3]莫祥蘭.富于免疫母細胞型成人Still病性淋巴結病2例病理分析莫祥蘭[J].山東醫藥，2010，50（43）：82-83.

[4]王臻，姜林娣.4種成人Still病診斷標準的臨床驗證[J].復旦學報：醫學版，2010，37（5）：552-554.

[5]孫樂棟，曾抗，周再高，等.成人Still病31例臨床分析[J].中國皮膚性病學雜志，2006，20（2）：93-94.

[6]樊慧珍，于化鵬，楊振峰，等.成人Still病45例臨床分析和診治體會[J].廣東醫學，2005，26（12）：1687-1689.

[7]馬麗，鉗志晶，趙孟君，等.成人Still病與急性重度肝損害[J].中華風濕病學雜志，2007，11（8）：489-491.

[8]朱新林，左菊英，楊德輝，等.成人still病20例臨床分析[J].實用醫學雜志，2006，22（11）：1285-1286.

[9]張奉春，楊慧君，佟勝全，等.血清鐵蛋白在斯蒂爾病中的臨床意義[J].中華風濕病學雜志，2001，5（4）：125-126.

[10]梅開勇，林漢良，魏振青，等.22例淋巴結朗格漢斯細胞組織細胞增生癥病理學分析[J].中華血液學雜志，2004，25（1）：54-56.

[11]Vignes，WechslerB，Amoura Z，etal.Intravenousimmunoglobulin in adult Still's disease refractory to nonsteroidalanti-inflamma-torydrugs [J].Clin Exp Rheumatol，1998，16（3）：295-298.

[12]Masson C，Le Loet X，Liote F，et al.Adult Still's disease.Part 2.Management，outcome，and prognostic factors[J].Rev Rheum Engl Ed，1995，62（11）：758-765.