百令膠囊聯合常規治療早期糖尿病腎病的系統評價

唐 榕，陳路佳，黃 玲，向 帆，胡正波

(中國人民解放軍第452醫院，四川 成都 610021)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的主要微血管并發癥之一，為終末期腎病最常見的病因，同時也是心血管事件的獨立危險因素。早期糖尿病腎病的標志是出現微量清蛋白尿(20～200 μg/min或 30～300 mg/24 h)。盡管已有較多的循證醫學證據證實嚴格控制血糖、使用血管緊張素轉換酶柳制劑或血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)類藥物能改善糖尿病腎病的蛋白尿，保護腎功能，但長期的隨訪結果表明腎臟病變的進展仍在繼續。鑒于糖尿病腎病發病機制的多因素參與，新的觀點主張多種藥物聯合使用，從不同途徑阻斷疾病進展。百令膠囊即發酵冬蟲夏草菌粉，是唯一的冬蟲夏草無性型制劑[1]。對于百令膠囊在腎臟病治療中的應用，我國已有很多研究資料，應引起充分重視，但目前尚未見對其療效和安全性進行系統評價或Meta分析的報道。為此，擬采用系統評價的方法對百令膠囊治療糖尿病腎病的療效和安全性進行評價。

1 資料與方法

1.1 納入標準

研究類型:所有比較百令膠囊同安慰劑、或聯用百令膠囊同聯用安慰劑治療早期糖尿病腎病的隨機對照試驗(RCT)，無論是否盲法，無論是否發表，語言限制為中文和英文。研究人群:早期的糖尿病腎病患者，符合世界衛生組織(1999)糖尿病腎病診斷標準，并照Mogensen等的分期方法判定為Ⅲ期，不受年齡、種族、性別的影響。干預措施:對照組采用常規治療，治療組加用百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司，每粒裝0.2 g或0.5 g)1～2 g口服，每日3次治療。常規治療包括低鹽、低蛋白糖尿病飲食，使用口服降糖藥或胰島素控制血糖，血壓較高者同時給予降壓、改善血流動力學等治療。結局指標:主要結局指標有①尿白蛋白排泄率(UAER)、② 24 h 尿蛋白(24 h UMA)、③血肌酐(SCr)、④尿素氮(BUN)、⑤有效率(efficient)，次要結局指標有⑥空腹血糖(FBG)、⑦不良反應。

1.2 檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed數據庫、Embase數據庫、ISI數據庫、CBM數據庫、CNKI數據庫、VIP數據庫、萬方數據庫，檢索時間均為建庫至2012年6月。中文檢索詞為“百令膠囊”或“蟲草膠囊”并“早期糖尿病腎病”并“隨機對照試驗”。英文檢索詞 為“BaiLingCapsule”and“Earlyedisbeticnephropathy”and“randomized controlled trail”等。

1.3 文獻篩選

根據檢索策略檢索出相關文獻，并通過各種途徑收集到文獻全文。詳察每篇出自同一試驗但由不同出版機構發表的試驗報道，剔除重復的報道。兩名互相獨立的研究人員根據納入標準對初篩所得試驗的標題、摘要和全文進行獨立的閱讀、評估和篩選，并把不符合條件的研究剔除，且在“排除研究原因”欄陳述理由，而后交叉核對，意見不一致時通過討論或征求第三方意見解決。

1.4 質量評價及資料提取

對包括受試者特征、研究方法、干預措施和結果在內的數據進行提取，由兩個相互獨立的評價者把數據錄入到數據提取表中，并通過討論或詢問第三方的方式對所有的分歧進行慎重考慮。根據Cochrane圖書館手冊5.0推薦方法，對隨機序列產生、隱藏分配、盲法、數據丟失、選擇性報道及其他可能偏倚進行評價。每項指標按發生偏倚由低到高的可能性，分為 YES，NO，UNCLEAR。YES為文獻報道實施方法正確，發生偏移的可能性較小;NO為危險報道未實施或者實施方法不正確，發生偏移的可能性較大;UNCLEAR為根據文獻信息未能判斷相關實施情況，發生偏移的可能性未知。各個療效判定指標的分析采用意向性分析。若文獻失訪人數超過10%，要進一步分析失訪原因。

1.5 統計學方法

采用RevMan5.0軟件進行Meta分析。計數資料用相對危險度/危險比(RR)或比值比(OR)及其95%可信區間(95%CI)表示。對于計量資料，當各臨床試驗采用相同的測量工具進行測量時，計算加權均數差及其95%CI，否則計算標準化均數差及其95%CI。各研究間的異質性采用 χ2檢驗，對無統計學異質性(P＞0.10，Ⅰ2＜50%)的研究采用固定效應模型，反之則采用隨機效應模型。

2 結果

2.1 文獻篩選結果與納入研究情況

按照檢索策略共檢索到原始文獻273篇，去除重復文獻189篇，閱讀題目、摘要或全文后，排除綜述、基礎或動物實驗、治療疾病為非目標疾病、試驗組用非百令膠囊、未設常規治療、重復報道、明顯偽造抄襲已發表臨床試驗設計等不符合要求的文獻55篇，最終納入29篇文獻[2－30]，均為中文。試驗樣本量為30例到158例不等，共1 601例患者納入本系統。無一篇文獻對樣本量進行預先計算。本系統評價納入的29個研究均為平行設計的隨機對照研究，且所有文獻均描述其分組后兩組基線具有相似性。療效判斷標準:依據林蘭所制訂的標準，顯效為癥狀消失，尿蛋白排泄率降至正常或24 h尿蛋白定量下降1/2以上;有效為癥狀好轉，尿蛋白排泄率及尿蛋白下降不足顯效標準;無效為未達有效標準。

2.2 納入研究的基本特征

納入的29個研究基本信息見表1。文獻質量評價結果，29篇均為隨機對照試驗;有3篇文獻[5，18，30]采用了隨機數字表及隨機余數分組法進行了隱藏分組，其余“未描述”;有1篇文獻[9]采用了盲法(單盲)臨床試驗設計，其余“未描述”;有 2 篇文獻[10，15]選擇性報告結果為“是”，其余為“不清楚”;所有文獻不完整資料偏移均為“完整”，其他偏移源泉為“不清楚”。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結果

UAER:有 13 個試驗[3－4，6，10，13－14，18－20，22，27－29]報道。異質性檢驗顯示各研究間有統計學異質性(P＜0.1)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，治療組UAER低于對照組，差異有統計學意義，MD= －27.41，95%CI(－32.82，－21.99)，P＜0.00001，見圖1。

圖1 UAER的Meta分析

圖2 24hUMA的Meta分析

圖3 SCr的Meta分析

24 h UMA:有 19 個試驗[2－3，5，8－9，11，13－18，21，23－26，29－30]報道。異質性檢驗顯示各研究間有統計學異質性(P＜0.1)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，治療組24 h UMA低于對照組，差異有統計學意義，MD=－48.95，95%CI(－67.66，－30.25)，P＜0.000 01，見圖 2。

SCr:有 22 個試驗[4，6－10，13，15－18，20－30]報道。異質性檢驗顯示各研究間有統計學異質性(P＜0.1)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，治療組血SCr低于對照組，差異有統計學意義，MD= －6.34，95%CI(－10.94，－1.75)，P＜0.000 01，見圖 3。

BUN:有 13 個試驗[2，4，6，8－9，14－15，17，21，25－26，29－30]報道。異質性檢驗顯示各研究間有統計學異質性(P＜0.1)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，治療組BUN低于對照組，差異有統計學意義，MD= －0.49，95%CI(－0.97，－0.01)，P=0.04，見圖 4。

FBG:有 13 個試驗[2－4，7，12－14，17－18，23，26－27，30]報道。異質性檢驗顯示各研究間有統計學異質性(P＜0.1)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，治療組FBG略低于對照組，但差異沒有統計學意義，MD= －0.02，95%CI(－0.28，0.23)，P=0.86，見圖5。

圖4 BUN的Meta分析

圖5 FBG的Meta分析

圖6 有效率的Meta分析

有效率:有 7 個試驗[6，9，11－12，17，19，29]報道。異質性檢驗顯示各研究間沒有統計學異質性(P＞0.1)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，治療組有效率高于對照組，差異有統計學意義，OR=4.98，95%CI(3.12，7.95)，P＜0.000 01，見圖 6。

不良反應:有 8 篇文獻[4－5，9，13－15，19，26]報道了兩組不良反應的比較。有兩篇文獻[4，9]報道了“治療組有1例服藥后轉氨酶升高1倍，繼續用藥后恢復正常”。有一篇文獻[14]報道了“對照組在治療期間有2例出現頭昏，有2例患者開始頭痛，繼續用藥后消失，有1例發生皮膚搔癢，經對癥處理后繼續用藥”。其余研究均報道“治療前后均未發現明顯不良反應”。

2.4 敏感性分析和發表偏倚評價

由于納入的29個試驗的方法學質量不高，故采用每次去除1個試驗后再重新統計的方法對Meta分析結果進行敏感性分析。所有研究在剔除前后分析結果并無顯著性差異，提示所有Meta分析結果較穩定。對血肌酐(SCr)研究進行了漏斗圖分析。漏斗圖顯示不完全對稱，提示可能存在發表偏倚，見圖7。

圖7 百令膠囊治療早期糖尿病腎病血肌酐的倒漏斗圖

3 討論

3.1 療效

Meta分析結果顯示，百令膠囊聯合常規方案治療早期糖尿病腎病，在有效率、UAER，24 h UMA，SCr，BUN 方面的改善均優于常規治療組，對FBG的影響兩組的差異沒有統計學意義。百令膠囊是采用生物工程方法分離的冬蟲夏草菌種經低溫發酵研制而成，主要成分是D－甘露醇、蟲草酸載體生物堿、19種氨基酸、各種維生素以及微量元素等。冬蟲夏草對腎臟的保護作用可能的作用機制為:提高細胞免疫功能、降低炎癥、抗缺氧、擴張血管、增加血液循環、降低血壓、抑制血小板聚集、增加腎上腺皮質等作用，抑制腎小球的系膜細胞增生作用，抑制腎小球的代償性肥大，穩定腎小管細胞溶酶體膜，延緩、減少溶酶體的破裂，保護腎小管，減少細胞脂質過氧化損害;蟲草菌絲提取物能減輕腎小球內壓力，降低腎小球跨壁毛細血管靜水壓，從而減輕腎小球高濾過，阻止其向腎小球硬化發展;此外，冬蟲夏草具有雄性激素樣作用，有利于蛋白質的合成，在其合成過程中消耗了血中的氮質，使SCr及BUN水平下降[31]。

3.2 安全性

本研究結果提示，百令膠囊聯合常規治療組及常規治療組均未發生嚴重不良反應，有2項研究提示百令膠囊可能引起一過性轉氨酶升高，有1項研究提示常規治療可能引起頭昏、頭痛、皮膚瘙癢。不良反應均較輕微，常在觀察或對癥治療后得到有效緩解。百令膠囊聯合常規方案治療早期糖尿病腎病具有良好的安全性。

3.3 展望

本次系統評價納入研究較多，但各研究樣本量較少，大多數在研究設計、實施等方面仍存在缺陷，偏倚風險較高，可能影響研究結果的真實性和可靠性。因此，需要進行大規模、多中心、嚴格設計和實施的隨機對照試驗，進一步評價百令膠囊對早期糖尿病腎病的有效性及安全性。近年來，許多研究均肯定了百令膠囊在早期糖尿病腎病中的治療作用，但其具體的作用機制以及百令膠囊對糖尿病與糖尿病腎病的特定影響(就分子生物學、基因水平、藥理學等而言)仍需進一步研究。本研究納入的文獻中，僅有極少部分比較了百令膠囊對C反應蛋白(CRP)、白細胞介素2(IL－2)、CD4+及CD8+等免疫或炎癥因子的影響。這提示在以后的臨床研究過程中，若能在這方面提供更多種類、更高質量的文獻，將會有助于更完善的系統評價。

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