小兒豉翹清熱顆粒治療小兒上呼吸道感染的系統評價

陳路佳，唐 榕，劉立立，胡正波

(中國人民解放軍第452醫院，四川 成都 610021)

上呼吸道感染多發于兒童，主要由多種病毒和細菌侵犯鼻、咽和喉部引起，90%以上為病毒感染[1－2]，治療上應以抗病毒治療為主、抗菌治療為輔。西藥抗病毒藥作用選擇性低、不良反應大，中藥制劑在抗病毒方面作用獨特，因而備受關注。近年臨床試驗證實，小兒豉翹清熱顆粒對小兒上呼吸道感染有效。小兒豉翹清熱顆粒主要成分是連翹、淡豆豉。淡豆豉側重透解表邪、宣泄郁熱，連翹側重清心瀉火、解散上焦之熱;同時，輔以薄荷、荊芥、梔子(炒)、赤芍等10余味中藥，可達到疏風解表、清熱導滯的功效，在清熱、消炎、抗病毒的同時能調理胃腸、增強免疫力。為此，筆者采用Cochrane系統評價方法對小兒豉翹清熱顆粒聯合常規治療對小兒上呼吸道感染的隨機對照試驗(RCT)進行分析，以了解其療效及安全性，以期為臨床治療小兒上呼吸道感染提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為符合第7版《實用兒科學》或第7版《兒科學》中診斷標準的上呼吸道感染患兒，均為急性發病(發病短于5 d)，均有發熱;伴或不伴鼻塞、流涕、咳嗽、咽充血、扁桃體腫大，肺部聽診無音;血白細胞計數正常或降低，以淋巴細胞為主，均無心、肺、腦等疾患。研究類型為隨機對照試驗，無論是否采用盲法，語種不限。干預措施為試驗組采用小兒豉翹清熱顆粒聯合對癥支持治療，對照組采用利巴韋林聯合對癥支持治療，療程為3～6 d。結局指標以有效率、退熱時間、癥狀緩解情況、免疫學指標及不良反應發生率等制定。

1.2 方法

檢索策略:計算機檢索Cochrane圖書館(2012年第2期)、EMbase、PubMed、中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)。各數據庫檢索時間均從創建至2012年7月。英文檢索詞為“Xiaoer Chiqiao Qingre Keli”“Upper respiratory infection”“Upper respiratory tract infection”“children”“Randomized controlled trial”等。中文檢索詞為“小兒豉翹清熱顆粒”“小兒”“上呼吸道感染”“隨機”“對照”“安慰劑”“單盲”“雙盲”“三盲”“盲法”等。

文獻篩查和資料提取:由2名研究者獨立根據納入與排除標準選擇試驗、并用統一的提取表提取資料后交叉核對，如有分歧，討論解決，或交第三位研究者協助解決。若納入文獻資料提供不全，盡可能與原作者聯系獲取。

文獻質量評價:納入文獻風險偏倚參考Cochrane Handbook 5.14[3]的標準，包括隨機方法、隱藏分組、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報告結果和其他潛在影響真實性的因素6項。若納入研究中失防人數超過10%，要進一步分析失訪可能的原因，并進行意向治療(ITT)分析。

1.3 統計學處理

采用RevMan 5.14統計軟件進行Meta分析。各研究間的異質性采用 χ2檢驗。當各研究間無統計學異質性(P＞0.1，Ⅰ2＜50%)時，采用固定效應模型;反之采用隨機效應模型。當研究間出現異質性應盡量找出異質性的來源。對于二分變量采用相對危險度(RR)及95%可信區間(CI)表示療效分析統計量。對于連續性資料采用加權均數差(MD)及95%CI表示療效分析統計量。潛在的發表偏倚采用“漏斗”圖示分析，并對納入文獻試驗偏倚進行討論。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共獲得149篇中文文獻。閱讀文題和摘要后排除重復報道、動物試驗、回顧性研究等后得到文獻29篇，通過閱讀全文再做進一步篩選，最終納入12個中文RCT，共1 609例患者，其中試驗組809例，對照組800例。

2.2 納入研究的基本特征與文獻質量評價

納入研究試驗特征與風險偏倚評價見表1，表中①代表有效率，②代表退熱時間，③代表癥狀緩解情況，④代表免疫學指標，⑤代表不良反應發生率。12篇均為隨機對照試驗;1個文獻[10]做到了隱藏分組，其余試驗未描述;均未描述“盲”法;不完整資料偏倚為“完整”;選擇性報告結果為“不清楚”;其他偏倚來源為“不清楚”。

表1 納入研究的特征

2.3 Meta分析結果

有效率:有12個試驗[4－15]報道。異質性檢驗結果顯示，各研究間無統計學異質性(P＞0.1)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，治療組有效率優于對照組[RR=1.19，95%CI(1.15，1.23)，P＜0.01]，差異有統計學意義，見圖 1。

退熱時間:有6個試驗[6－10，13]報道。各研究間異質性有統計學差異(P＜0.01)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，治療組退熱時間短于對照組[MD= －18.47，95%CI( －24.00，－12.94)，P＜0.01]，差異有統計學意義，見圖 2。

癥狀緩解:有 4 個試驗[8－10，15]報道。林冰等[8]、江儒文等[10]報道了咳嗽、鼻塞、流涕好轉時間及咽喉腫痛消失時間的比較，治療組優于對照組，且差異有統計學意義(P＜0.01)。王麗青[9]報道了咳嗽、鼻塞、流涕、咽喉腫痛、食欲不振、惡心嘔吐、大便異常等癥狀好轉率治療組的比較，結果表明，在治療咳嗽、鼻塞、流涕及咽喉紅腫方面，治療組優于對照組，且差異有統計學意義(P＜0.01)。王燕霞[15]報道了治療組在流涎時間、皰疹愈合時間和食欲正常時間均短于對照組(P＜0.05)。

免疫學指標:有2個試驗[8，10]報道了治療前后血清腫瘤壞死因子α(TNF－α)和白細胞介素6(IL－6)的變化。就診時試驗組與對照組患兒血清TNF－α和IL－6活性比較，差異均無統計學意義(P＞0.5);治療后，兩組均使血清TNF－α和IL－6活性均下降，與治療前比較，差異有統計學意義(P＜0.01);治療后兩組比較，治療組血清TNF－α和IL－6活性均較對照組下降明顯，差異均有顯著性意義(P＜0.01)。

圖1 小兒豉翹清熱顆粒治療小兒上呼吸道感染有效率的Meta分析

圖2 小兒豉翹清熱顆粒治療小兒上呼吸道感染退熱時間的Meta分析

圖3 小兒豉翹清熱顆粒治療小兒上呼吸道感染不良反應的Meta分析

圖4 小兒豉翹清熱顆粒治療小兒上呼吸道感染有效率的漏斗圖

不良反應發生率:有3個試驗[8，10－11]報道。異質性檢驗結果顯示，各研究間有統計學異質性(P＜0.1)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，治療組不良反應發生率低于對照組，差異無統計學意義[OR=0.32，95%CI(0.02，5.22)，P=0.42]，見圖 3。

2.4 敏感性分析和發表偏倚評價

由于納入的12個試驗的方法學質量不高，故采用每次去除1個試驗后再重新統計的方法對Meta分析結果進行敏感性分析。所有研究在剔除前后分析結果并無顯著性差異，提示所有Meta分析結果較穩定。對有效率研究進行了漏斗圖分析，漏斗圖顯示不完全對稱，提示可能存在發表偏倚。詳見圖4。

3 討論

本研究結果顯示，小兒豉翹清熱顆粒治療小兒上呼吸道感染有效率、退熱時間、癥狀緩解和免疫學指標改善等均優于利巴韋林。小兒豉翹清熱顆粒中連翹提取物連翹酚、甾醇化合物等活性物質具有消炎和鎮痛作用;淡豆豉含有的異黃酮等成分有抗炎及免疫調節等作用;梔子含有豐富的梔子苷類化合物，具有瀉火除煩、清熱利尿、涼血解毒的功效和抗病毒作用[13]。小兒豉翹清熱顆粒通過抗病毒、調節機體免疫、解熱鎮痛抗炎等加速了患兒上呼吸道感染的治愈。

小兒豉翹清熱顆粒的藥品說明書提示其不良反應尚不明確。有3個試驗[8，10，11]報道了不良反應發生率。Meta分析結果顯示，小兒豉翹清熱顆粒不良反應發生率低于利巴韋林，但差異無統計學意義。報道的不良反應試驗組有胃腸道反應、多汗等，對照組出現的不良反應有上腹不適、惡心、皮膚紅疹等。不良反應病例肝、腎功能未見明顯變化，均屬于可耐受在說明書范圍內的輕微不良反應。經觀察或對癥治療均得到有效緩解。表明小兒豉翹清熱顆粒治療小兒上呼吸道感染具有良好的安全性。

建議今后的臨床試驗應詳細報告隨機分配序列產生方法和是否隱藏分組，減少不完整資料偏倚和選擇性報告結果的偏倚;采用相同的干預措施;相同的隨訪期;結局指標應盡量統一。

本研究結果顯示，小兒豉翹清熱顆粒小兒上呼吸道感染可有效緩解患兒癥狀，安全性好。但因納入研究數量較少，研究質量不統一，本結論尚需要更多高質量臨床隨機對照試驗予以證實。

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