成人病毒性腦炎后遺癥期繼發性癲癇的危險因素分析

李世旭 郝 勇 秧 杰 管陽太

第二軍醫大學附屬長海醫院神經內科，上海 200433

病毒性腦炎是一種中樞神經系統感染性疾病，常可引起癲癇發作或者癲癇持續狀態[1]。而在繼發性癲癇中，2.7%～27.0%的癲癇發作與中樞神經系統感染有關，且易發展為難治性癲癇[1-2]。在有關單純皰疹病毒性腦炎的研究中發現，兒童與成人在腦炎后遺癥的臨床表現上有所差異：兒童腦炎后遺癥多表現為發育遲滯、行為不全、癲癇、言語混亂、局灶運動障礙等[3，5]；而成人腦炎后遺癥多表現為記憶力減退、行為及性格改變、癲癇等[4]。但是，在大多數病例中，中樞神經系統感染繼發癲癇的發病機制還不明確[1]，并且多以兒童患者為研究對象[3，5-9]。因此，本文以成人病毒性腦炎患者為研究對象，從腦炎急性期的一般情況、臨床表現、神經電生理、神經影像、腦脊液檢查以及病原學等方面，分析病毒性腦炎后遺癥期繼發性癲癇（postencephalitic epilepsy，PEE）的相關危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年12月～2010年12月在長海醫院神經內科住院診斷為成人病毒性腦炎患者122例。病毒性腦炎患者入組標準必須具備下列條件之一：①意識障礙；②人格或行為改變；③癲癇；④癱瘓；⑤共濟失調。同時必須滿足以下條件中的至少2項：①發熱（腋溫≥37.5℃）；②腦脊液異常[腦脊液白細胞＞50×106/L 和（或）腦脊液蛋白升高＞0.45 g/L]；③病毒感染的依據（腦脊液病毒學檢查陽性）；④腦電圖檢查可見彌漫性或者局灶性異常；⑤頭顱MRI或者CT等檢查證實存在腦實質損害。排除標準為具備下列條件之一者：①發病年齡＜18歲；②既往曾有癲癇病史或其他可能引起癲癇的疾病；③急性期因其他并發癥死亡，如呼吸衰竭、敗血癥等；④急性腦炎繼發其他免疫介導性的疾病，如急性播散性腦脊髓膜炎等。

1.2 方法

所有入組病例隨訪均2年以上。腦炎急性期的觀察指標包括：發病年齡、性別、住院天數、癲癇發作頻率、昏迷、神經系統陽性局灶體征、發熱、大腦皮質損害、腦電圖檢查、腦脊液檢查。其中部分觀察指標下屬子指標。癲癇的診斷均符合1989年國際抗癲癇聯盟的診斷與分類標準[10]。癲癇發作頻率分為：①單次發作；②反復發作，即急性期出現2次及以上癲癇發作；③癲癇持續狀態。腦電圖檢查結果分為：①正常；②局灶性異常腦電圖；③彌漫性異常腦電圖。腦脊液檢查結果包括腦脊液壓力、蛋白定量、白細胞數、單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）檢測。患者正規應用抗癲癇藥物2年以上者，在聯用兩種或者兩種以上抗癲癇藥物前提下，仍有﹥4次/月發作者，視為難治性癲癇。26例PEE患者為病例組，其余96例患者為對照組。

1.3 統計學方法

采用統計軟件SPSS 17.0對數據進行分析，正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩獨立樣本的計量資料采用u檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。采用Logistic回歸進行多因素分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料

122例成人病毒性腦炎患者中，平均隨訪時間（34.80±7.19）個月，男76例，女46例，平均年齡（39.35±13.85）歲，住院時間7～41 d。病例組26例 （21.3%）患者在起病后（4.01±1.84）個月內出現PEE。急性腦炎起病到癲癇發作的時間為0～14個月不等，其中22例（84.6%）的病例組患者在起病后6個月內出現癲癇發作。14例（53.8%）病例組患者最終發展為難治性癲癇，其中2例為全身強直-陣攣發作，12例為部分性發作。

2.2 PEE在臨床因素中的分布情況

對122例成人病毒性腦炎患者急性期的一般情況、臨床表現、神經電生理、神經影像以及腦脊液檢查等13項觀察指標進行分析。結果表明，兩組癲癇發作頻率、意識障礙、腦電圖異常、大腦皮質損害、顱內壓增高、腦脊液單純皰疹病毒陽性差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1、2。

2.3 多因素Logistic回歸分析

將“2.2”項下差異有統計學意義的6項引入Logistic回歸方程。結果表明，PEE危險因素包括腦炎急性期反復癲癇發作、癲癇持續狀態、昏迷、局灶性腦電圖異常、大腦皮質損害、腦脊液單純皰疹病毒陽性（P＜0.05）。而顱內壓增高（P=0.058）、彌漫性腦電圖異常（P=0.076）不是 PEE的危險因素。見表3。

表1 PEE相關計量觀察指標的定量資料分析（±s）

表1 PEE相關計量觀察指標的定量資料分析（±s）

注：1 cm H2O=0.098 kPa

病例組對照組u值P值26 96 35.88±11.08 40.29±14.42 1.680 0.099 20.96±7.47 20.05±7.41 0.551 0.585 206.00±50.58 179.50±63.67 2.239 0.030 0.55±0.36 0.63±0.38 1.001 0.323 92.12±45.77 72.17±54.77 1.887 0.065組別 例數 年齡（歲） 住院天數（d） 腦脊液壓力（mm H2O） 腦脊液蛋白（g/L） 腦脊液白細胞數（×106/L）

表2 PEE相關計量觀察指標的定性資料分析[n（%）]

表3 PEE相關觀察指標的Logistic回歸分析

3 討論

病毒性腦炎是臨床常見疾病，是繼發性癲癇的重要病因。病毒常選擇性地侵犯額葉、顳葉，導致腦組織水腫、神經細胞壞死、炎癥細胞浸潤等，進而引起神經元異常放電、癲癇發作。在腦炎急性期，病原體毒素、自身免疫反應、毒性代謝產物的積聚、腦動靜脈血栓形成等均能引起癲癇發作。在腦炎后遺癥期，腦組織可出現腦萎縮，甚至遺留致癲癇病灶，易發展為難治性癲癇。

目前國內PEE的流行病學研究較少，樣本量差異較大，且研究對象多為兒童。對于病毒性腦炎急性期與后遺癥期的時間界定也存在爭議。本研究將病毒性腦炎急性期定義為發病4周以內。病毒性腦炎發病4周以后仍出現癲癇發作，即認為PEE。

本研究表明，腦炎急性期單純皰疹病毒感染（OR=2.695）是腦炎后遺癥期繼發性癲癇的危險因素。腦炎急性期足療程的抗病毒治療是公認的重要治療手段之一[5，8]。但關于PEE患者是否使用抗癲癇藥物國內外尚無統一意見。有學者認為PEE患者予以降顱壓減輕腦水腫等對癥治療可以控制癲癇發作，急性期沒必要積極使用抗癲癇藥。也有學者認為PEE發作會加重腦損傷，增加多系統損害的風險，主張積極予以抗癲癇藥物治療。本研究運用單因素分析以及多因素非條件Logistic回歸分析表明，腦炎急性期出現癲癇反復發作（OR=45.333）、癲癇持續狀態（OR=15.583）為PEE的重要危險因素。因此，在病毒性腦炎急性期，對癲癇發作的積極治療是非常關鍵的。

關于PEE患者，經抗癲癇藥物以及足療程的抗病毒治療后，未再出現癲癇發作，腦電圖未見明顯癲癇波，是否能夠停用抗癲癇藥物尚無統一意見。本研究表明，21.3%的病毒性腦炎患者在起病后 （2.84±4.01）個月中出現繼發性癲癇，其中84.6%的繼發性癲癇發生在6個月內。Lee等[7]以330例腦炎后繼發性癲癇患兒為研究對象，16.4%的患兒在（6.0±4.6）年間出現了繼發性癲癇，79.6%的繼發性癲癇發生在6個月內。這表明成人腦炎后繼發性癲癇的潛伏期可能比兒童短，腦炎起病后6個月可能是繼發性癲癇的高發期。腦炎后繼發癲癇的潛伏期是否能夠為抗癲癇藥物的使用療程提供依據尚需進一步研究。

PEE常為難治性癲癇。本研究表明，53.8%繼發性癲癇患者最終發展為難治性癲癇。Lee等[7]研究發現，50%的PEE的患者為難治性癲癇。腦炎后繼發性癲癇的治療往往需要多種抗癲癇藥物聯用，副作用多[11]。劉曉蓉等[12]對40例腦炎后癲癇患者藥物療效分析表明，以左乙拉西坦有效率最高，托吡酯和拉莫三嗪則對腦炎后癲癇的治療未見明顯優勢。因此，關于PEE的發生機制是否有特殊性還需進一步深入研究。

PEE多反復發作，病程可長達數年，抗癲癇藥物治療效果欠佳，給家庭和社會帶來沉重負擔。在腦炎急性期，根據癲癇發作情況及輔助檢查結果，及時有效的治療相關危險因素，最大程度上改善腦炎后繼發癲癇的預后尤為重要。

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