孟魯司特對哮喘患者血清金屬蛋白酶-9及其抑制劑-1水平的影響及療效觀察

何 捷 任 疆

浙江省紹興市人民醫院急診內科，浙江紹興 312000

哮喘是呼吸系統常見病和多發病，具有病情反復發作、遷延難愈的臨床特點，嚴重威脅患者的健康[1]。哮喘的病因及發病機制發生機制十分復雜，迄今國內外尚未完全研究清楚。近年來隨著研究的深入，發現哮喘的基本病理特征是慢性氣道炎癥和氣道重塑，這與氣道不可逆的氣流受限和肺功能受損密切相關[2]。而研究已證實基質金屬蛋白酶（MMPs）及其抑制劑（TIMPs），尤其是金屬蛋白酶-9（MMP-9）及其抑制劑-1（TIMP-1）在哮喘氣道重塑過程中發揮著及其重要的作用[3]。孟魯司特作為迄今已知最強白三烯受體拮抗劑，已廣泛應用于哮喘的治療中，并取得了較好的臨床療效，但有關孟魯司特對哮喘患者血清MMP-9和TIMP-1的影響國內外鮮有報道[4]。本研究觀察了孟魯司特對哮喘患者血清MMP-9及TIMP-1水平的影響，并進行療效及安全性分析。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年7月～2012年8月在浙江省紹興市人民醫院（以下簡稱“我院”）呼吸科門診就診的急性發作期的哮喘患者80例。納入標準：均符合中華醫學會呼吸病學會制定的哮喘的診斷指南標準[5]，并具有哮喘的典型癥狀及體征。排除標準：①治療前1個月使用過糖皮質激素、抗組胺藥物、支氣管擴張劑和白三烯受體拮抗劑等藥物。②伴有其他呼吸系統疾病、重癥哮喘或哮喘發生嚴重的并發癥患者。③嚴重的心、肝、腦和腎等重要臟器疾病。采用隨機數字表將患者分為觀察組和對照組，每組40例。觀察組中男 23 例，女 17 例；年齡 15～79 歲，平均（37.2±5.1）歲；病程2～21 年，平均（9.8±2.1）年；哮喘程度：輕度 26 例，中度 14例。對照組中男24例，女16例；年齡15～77歲，平均（36.9±5.4）歲；病程 2～19 年，平均（9.7±2.0）年；哮喘程度：輕度 27例，中度13例。兩組患者在性別構成、年齡分布、病程和哮喘程度等方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院醫院倫理委員會通過，兩組患者入組前均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均常規予以布地奈德霧化吸入、抗感染、解痙平喘等對癥支持治療。觀察組患者在此基礎治療上加用孟魯司特咀嚼片（商品名：順爾寧，杭州默沙東公司生產，規格：10 mg×5 片，批號 20110218）10 mg，1 次/d，口服，連用8周。兩組治療過程中出現哮喘復發者，可允許吸入短效β2受體激動劑。觀察并比較兩組患者治療前后血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值的變化，并進行療效及安全性分析。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清MMP-9和TIMP-1的測定 取晨起8AM空腹靜脈血3～5 mL，低溫離心后取血清，-20°C冰箱保存備用。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血清MMP-9和TIMP-1水平。試劑盒由新疆寶信生物公司提供。

1.3.2 臨床療效評估[6]顯效：治療后患者的咳嗽、喘憋和氣促等癥狀及哮鳴音基本消失，肺功能基本恢復正常；有效：治療后患者的咳嗽、喘憋和氣促等癥狀較前有所好轉但仍有發作，哮鳴音較前明顯減少，肺功能較前明顯改善；無效：治療后患者的咳嗽、喘憋和氣促等癥狀較前無明顯好轉或加重，哮鳴音較前無明顯減少或增加，肺功能較前無明顯改善。總有效率為顯效率和有效率之和。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0醫學統計學軟件進行分析，計量資料結果用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1的變化

兩組患者治療前血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療8周后，兩組患者血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值較前均有明顯下降 （觀察組治療前后比較t=4.19、3.31、2.87，均P＜0.01或對照組治療前后比較t=2.41、2.27、2.12，均 P＜0.05），且觀察組下降的幅度均較對照組更明顯（t=2.41、2.31、2.17，均 P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療后臨床效果比較

治療8周后，觀察組的臨床總有效率明顯高于對照組（χ2=6.65，P＜0.01）。見表2。

表1 兩組治療前后血清金屬蛋白酶-9、金屬蛋白酶抑制劑-1水平和金屬蛋白酶-9/金屬蛋白酶抑制劑-1的變化（±s）

表1 兩組治療前后血清金屬蛋白酶-9、金屬蛋白酶抑制劑-1水平和金屬蛋白酶-9/金屬蛋白酶抑制劑-1的變化（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，▲P＜0.05

觀察組（n=40）治療前治療8周后對照組（n=40）治療前治療8周后347.25±63.32 158.72±32.46**▲350.25±71.62 227.64±35.73*221.22±87.60 137.24±41.27**▲219.22±87.60 168.71±43.65*1.57±0.41 1.15±0.32**▲1.59±0.38 1.34±0.31*組別 MMP-9（μg/L） TIMP-1（μg/L） MMP-9/TIMP-1

表2 兩組患者治療后臨床效果比較（例）

2.3 兩組治療過程中安全性分析

兩組患者治療過程中均未發生明顯的藥物不良反應，治療前后復查肝腎功能無明顯異常改變。

3 討論

近年來研究證實氣道重塑是哮喘發病的基本發病理學特點，其中細胞外基質在氣道壁的過多沉積是引起哮喘氣道重塑的主要原因，主要表現為氣道平滑肌增生、基底膜增厚及皮下纖維組織的活化和增殖、細胞外基質在氣道壁的大量沉積等[7-10]。MMP-9是支氣管組織和血清中主要的MMPs，TIMP-1是MMP-9重要的抑制因子，而MMP-9/TIMP-1比值是細胞外基質的降解和修復功能的調節紊亂的核心因素[12-13]。MMM-9是調節細胞外基質降解的主要限速酶，主要通過鋅離子引導，促進細胞外基質的降解，促使炎癥細胞穿過基底膜和細胞外基質，參與氣道炎癥聚集和活化過程；同時MMP-9降解的基質片段具有對炎癥細胞的趨化作用，促進炎癥的進一步發展；MMP-9還可促進皮下纖維組織的活化和增殖、破壞正常的肺泡結構，使基底膜增厚，參與氣道重塑過程[13-15]。TIMP-1是MMP-9天然的特異性抑制劑，可與酶原型MMP-9發生非共價結合，從而阻止酶原型MMP-9轉變為活化型MMP-9，減少MMP-9降解基底膜時在內皮和上皮細胞基底膜上打孔，從而阻止炎性細胞穿越基底膜和細胞外基質，引起基質沉積，導致氣道結構發生重塑，同時TIMP-1還具有抑制細胞生長因子樣作用，抑制成纖維細胞增生及膠原合成，使細胞外基質沉積并抑制其降解，在正常細胞外基質修復中起著極其重要的作用[15-16]。正常氣道中MMP-9/TIMP-1比值維持動態平衡，使細胞外基質的降解和修復處于平衡狀態，一旦此平衡打破可發生氣道重塑，出現哮喘病理狀態[17]。MMP-9/TIMP-1水平失衡可能是哮喘患者慢性氣道炎癥、氣道高反應性和氣道重塑的重要標志。因此，調節支氣管組織和血清MMP-9/TIMP-1比值平衡，抑制氣道重塑是目前治療哮喘的一種新途徑[18-20]。

孟魯司特是一種臨床常用的白三烯受體拮抗劑，可競爭性地拮抗并阻斷白三烯與白三烯受體的結合，抑制哮喘氣道炎癥因子的釋放，降低氣道的局部炎性反應的程度，降低氣道敏感性和高反應性，擴張呼吸道，抑制氣道重塑過程，達到預防和治療哮喘目的[21]。王建英等[22]研究發現孟魯司特治療哮喘具有較好的療效及安全性，能明顯改善患者的臨床癥狀及體征，加快病情緩解與好轉，作用機制可能與其能抑制體內炎癥細胞因子的水平及抑制氣道重塑密切相關。喬紅梅等[23]通過研究發現白三烯受體拮抗劑孟魯司特能通過調節MMP-9及TIMP-1表達水平，達到抑制氣道重塑作用。本研究發現治療8周后，觀察組患者血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值下降的幅度均較對照組更明顯，觀察組的臨床總有效率明顯高于對照組，兩組患者治療過程中均未發生明顯的藥物不良反應。表明孟魯司特治療哮喘具有較好的臨床療效，安全性較高，作用機制與下調MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值有關。筆者推測由于MMP-9、TIMP-1與哮喘有關炎癥細胞的遷延、激活及跨膜轉運密切相關，孟魯司特能明顯減少哮喘有關炎癥細胞在氣道黏膜組織的浸潤，因此可通過減少分泌MMP-9、TIMP-1炎癥細胞的數量從而降低血清 MMP-9、TIMP-1水平和 MMP-9/TIMP-1比值，糾正調節細胞外基質的降解和修復功能，減少基底膜的降解，抑制氣道重塑過程[24]。

總之，孟魯司特治療哮喘具有較好的臨床療效，安全性較高，作用機制與下調MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值、糾正患者細胞外基質的降解和修復功能的調節紊亂、抑制氣道重塑過程密切有關。

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