柔肝化纖顆粒聯合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎肝纖維化臨床觀察

陸雪萍 王振常 黃晶晶 呂健林

1.南寧市武鳴縣人民醫院，廣西南寧 530100；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院肝病中心，廣西南寧 530023

肝纖維化是慢性乙型肝炎（CHB）等各種慢性肝病向肝硬化發展的必經途徑[1]，如能對其進行積極有效的干預，就有可能達到阻斷甚至逆轉絕大多數慢性肝病向肝硬化發展。抗病毒治療是延緩和阻止CHB肝纖維化的關鍵措施，阿德福韋酯臨床起效較慢，但耐藥突變率低，本研究應用柔肝化纖顆粒聯合阿德福韋酯片治療CHB肝纖維化，觀察患者治療前后的癥狀和體征、肝功能、纖維化指標 [血清透明質酸（HA）、Ⅲ型前膠原肽（PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）和層黏連蛋白（LN）]、肝臟B超等變化，探討其抗肝纖維化的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇武鳴縣人民醫院及廣西中醫藥大學第一附屬醫院2005年9月～2012年9月住院和門診的肝炎肝纖維化患者240例，所有患者的診斷均符合2005年9月中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會聯合修訂的（病毒性肝炎防治方案）中的肝炎肝纖維化診斷標準[2]，主要研究者均副主任醫師以上，入選病例丙氨酸轉氨酶（ALT）在正常值2倍以上、HBeAg陽性、HBV DNA≥1.0×105copies/mL（HBeAg陰性、HBV DNA≥1.0×104copies/mL），簽署服用阿德福韋酯片抗病毒治療同意書、承諾抗纖維化治療1年以上，且除外有重要臟器病變（嚴重心、腎疾病等）和自身免疫性疾病。按2∶1∶1比例將240例患者分為A組120例，B及C組各60例。A組中男89例，女31例；平均年齡42.5歲；病程2～15年。B組中男42例，女18例；平均年齡44.1歲；病程3～17年。C組中男43例，女17例；平均年齡42.6歲；病程2.5～13年。治療前三組患者的肝功能、病毒學指標、肝纖4項、肝臟B超等比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

三組患者均給予阿德福韋酯片（連云港正大天晴醫藥有限公司，批號：1211107）10 mg口服，每天1次。A組聯合柔肝化纖顆粒（黃芪45 g、薏苡仁45 g、澤蘭30 g、雞內金15 g、黃精 20 g、枸杞子 20 g、杏仁 12 g、橘紅 10 g、生牡蠣 30 g、鱉甲30 g、虎杖20 g、黑棗15 g），由廣西中醫藥大學第一附屬醫院制劑室制備，10 g/次，3次/d；B組聯合口服大黃蟅蟲丸（廣東陽江制藥有限公司生產，批號：111021），3 g/次，3次/d。C組單獨給予阿德福韋酯片治療。

1.3 觀察項目及方法

分別于治療前、用藥4、8及12個月觀察以下各項指標。

1.3.1 治療前后的癥狀和體征 包括肝區疼痛、乏力、納差、腹脹等。

1.3.2 纖維化血清學指標 血清HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C和LN測定均用ELSIA法，試劑盒由上海圣雄生物科技有限公司提供。

1.3.3 肝功能 谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、膽堿酯酶（CHE）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLO）及白球比值（A/G）等，采用日本日立公司生產的7180全自動生化分析儀。

1.3.4 B超檢查 對肝門靜脈內徑及脾臟大小變化，超聲顯像程度方面進行觀察。

1.3.5 不良反應 治療期間定期監測血常規、尿常規、腎功能，及時記錄患者的不良反應。

1.4 療效判定標準

療效標準參照《病毒性肝炎防治方案》慢性肝炎療效標準[3]。顯效：臨床癥狀消失或基本消失，體征改善，實驗室指標恢復正常或接近正常；有效：臨床癥狀、體征改善，實驗室指標有明顯改善（1/2以上）；無效：臨床癥狀雖減輕，但體征和實驗室指標無改善。

1.5 統計學方法

用SPSS 17.0統計學軟件處理，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組治療前后癥狀體征積分變化比較

三組從治療前后在脅肋疼痛、疲乏無力、食欲不振、脘腹脹滿積分情況看，A組治療后癥狀體征均有不同程度的改善且優于C組。見表1。

2.2 三組治療前后血清纖維化指標的變化比較

三組患者治療前后HA、LN、Ⅳ-C、PC-Ⅲ測定結果比較顯示，各組治療后血清HA、LN、Ⅳ-C、PC-Ⅲ水平均較治療前明顯降低 （P＜0.05），A組較B、C組降低更明顯 （P＜0.05），反映了明顯的肝纖維化形成減少或停止，達到了阻斷肝纖維化發展為肝硬化的目的。見表2。

2.3 三組治療前后肝功能指標的變化比較

炎癥壞死的發展加之纖維生成的進展正是疾病進展惡化的關鍵所在，靜止的肝纖維化即使相對廣泛，但如果去除損傷因子炎癥控制，肝臟也可代償以維持生命。研究結果顯示在肝臟炎癥活動度（肝功能）改善方面比較，A組優于C組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表1 三組治療前后癥狀體征積分變化比較（分，±s）

表1 三組治療前后癥狀體征積分變化比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與C組治療后比較，#P＜0.05

A 組（n=120）治療前治療后B 組（n=60）治療前治療后C 組（n=60）治療前治療后3.25±1.20 1.32±0.79**#3.28±1.23 2.32±1.02**3.32±1.17 3.01±1.07 2.32±1.42 1.04±0.69**#2.28±1.23 1.32±0.32**2.09±1.07 1.81±0.07組別 脅肋疼痛 疲乏無力1.65±1.33 0.87±0.59**#1.82±0.41 1.56±0.29**1.76±0.27 1.69±0.30 4.52±1.60 1.13±0.89**#4.28±1.54 3.01±1.63**#4.49±1.57 3.82±1.77食欲不振 脘腹脹滿

表2 三組治療前后血清纖維化指標的變化比較（ng/mL，±s）

表2 三組治療前后血清纖維化指標的變化比較（ng/mL，±s）

注：與本組治療前比較，**P＜0.05；與C組治療后比較，#P＜0.05；HA：血清透明質酸；LN：層黏連蛋白；Ⅳ-C：Ⅳ型膠原；PC-Ⅲ；Ⅲ型前膠原肽

A 組（n=120）治療前治療后B 組（n=60）治療前治療后C 組（n=60）治療前治療后389±156 149±86**#364±161 269±121**373±167 309±107**159±76 109±44**#152±69 139±58**162±71 140±61**組別 HA LN 125±63 68±13**#121±73 96±79**130±72 102±56**13±5 6±3**#11±7 9±5**12±8 10±6**Ⅳ-C PC-Ⅲ

2.4 三組肝門靜脈內徑及脾厚度參數變化比較

B超觀察肝門靜脈內徑及脾厚度的單項指標結果顯示，A組治療后門靜脈內徑及脾厚度較C組治療后明顯降低（P＜0.05）。見表4。

2.5 三組臨床療效比較

A組與B、C組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

2.6 臨床安全性觀察

兩組治療過程中均未出現明顯的不良反應。療程結束后復查血常規、腎功能和心電圖均無異常改變。

3 討論

肝纖維化是貫穿于CHB各臨床階段的基本病理過程，面對抗病毒藥物層出不窮及各種抗纖維化藥物臨床的出現，頭腦中應始終保持一個概念，就是即使較晚期的肝硬化或肝纖維化也有逆轉的可能，早期干預、阻止纖維化的進展是預防肝病發展成肝硬化、肝癌及病情進展的關鍵，抗肝纖維化亦是CHB患者的治療原則之—[5]。目前，尋求有效而不良反應小的抗纖維化治療方法，已成為研究的熱點。

HBV是導致肝組織持續受損，逐步進展肝硬化、原發性肝癌及病情加重的根本原因，所以抗病毒治療對阻止肝纖維化的發生和發展至關重要，但病因治療并不能代表抗肝纖維化治療的全部內容，2007年美國肝病學會發布的“慢性乙型肝炎防治指南”只提“持續抑制HBV，延緩肝病發展”，反映了當前醫界在CHB治療上的困惑和無奈[6]。肝纖維化、肝硬化的治療包括病因治療、抗肝纖維化及對癥治療三個方面，最有效的治療是病因治療，然而這在臨床上有時不易做到，且不少病例病因治療后主動性肝纖維化仍然繼續進展，在抗病毒基礎上聯合使用阻斷和逆轉肝纖維化的藥物亦是治療的關鍵。

表3 三組治療前后肝功能指標的變化比較（±s）

表3 三組治療前后肝功能指標的變化比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與C組治療后比較，#P＜0.05；ALT：谷丙轉氨酶；AST：谷草轉氨酶；ALB：白蛋白；A/G：白球比值；CHE：膽堿酯酶

A 組（n=120）治療前治療后B 組（n=60）治療前治療后C 組（n=60）治療前治療后205.5±69.9 42.6±22.9*#210.9±72.3 58.5±23.6*212.3±67.6 66.3±33.9*141.9±56.2 49.3±26.9*#151.2±59.7 60.9±32.5*161.0±57.8 69.8±36.6*35.21±1.96 42.96±2.02*#34.90±1.16 36.00±1.89*34.10±0.99 37.20±1.12 1.43±0.56 1.60±0.61*#1.32±0.58 1.51±0.55*1.47±0.65 1.32±0.60 3143.6±786.3 491.3±684.9*#3264.4±624.8 411.3±584.2*#3349.4±589.6 3846.4±524.7組別 ALT（U/L） AST（U/L） ALB（g/L） A/G CHE（U/mL）

表4 三組肝門靜脈內徑及脾厚度參數變化比較（cm，±s）

表4 三組肝門靜脈內徑及脾厚度參數變化比較（cm，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05、**P＜0.01；與C組治療后比較，#P＜0.05

A 組（n=120）治療前治療后B 組（n=60）治療前治療后C 組（n=60）治療前治療后1.43±0.10 1.21±0.20**#1.41±0.20 1.29±0.10*1.42±0.20 1.30±0.20*4.3±0.8 3.5±0.5**#4.4±0.7 3.8±0.6**4.2±0.4 4.0±0.6*組別 門靜脈內徑 脾厚

表5 三組臨床療效比較（例）

近年來，學界對肝纖維化的中醫病因病機研究的結論逐漸統一，認為該病的發生涉及以下因素和病理環節：正氣不足→邪毒留著→氣滯血瘀或痰濁凝結→久病入絡→形成積聚。現代最重視的痰瘀阻絡，實際上是整體調節失調（肝失疏泄、脾失健運、腎的氣化濡養、肺失宣降、三焦通調）所導致的病理產物。可見，臟腑功能失調、濕毒、痰瘀是一種因果關系，在疾病過程中雖有交替重疊，但任何因素都不容忽視。針對CHB病程漫長、肝纖維化形成后的關鍵病機，病機虛實錯雜，毒熱傷陰，濕濁中阻，氣滯、血瘀、絡阻、肝郁、脾虛、腎虧、肺及三焦氣化失調同時并存，分型難以兼及，本研究確定了健脾益腎滋陰柔肝為主，兼顧解毒活血補肺行氣化痰軟堅散結的治療方案。抓住痰、氣、瘀（毒）的病理實質，調整肝脾肺腎等臟器的實質損害帶來的功能性障礙，以扶正為主兼清余邪是其特點，不但消除化散瘀結的痰（毒）血，而且阻斷了生痰致瘀之源，以求治其根源，治痰瘀之妙寓意頗深。這種思想有別于當前的主流治法[活血化瘀和扶正（益氣養血和補益肝腎）兩大類的結合]，臨床表明這種治法方案療效得以進一步提高，從而促進了中醫藥抗肝纖維化的治療與新藥研究。

研究表明，柔肝化纖顆粒抗肝纖維化機制可能與其調控激活素A信號轉導有關[8-9]，與自體骨髓干細胞聯合治療有抗肝纖維化、促進細胞再生的作用[10]，臨床應用表明該方聯合普萘洛爾能較好地改善肝硬化門脈高壓，其作用機制可能與改善肝功能及血管活性物質的代謝有關[11]。本次研究，以抗病毒治療為基礎，結合抑制炎癥壞死、抗肝纖維化為手段，達到病因治療、抑制肝臟炎癥及抗纖維化治療達到防治肝硬化的目的。結果顯示，阿德福韋酯片聯合柔肝化纖顆粒具有改善臨床癥狀、抑制肝臟炎癥、阻斷纖維化發展甚至部分逆轉肝硬化作用，無明顯毒副作用，顯示了其具有有效及安全性的一面，適合臨床常規使用。當然，本臨床觀察不足之處是缺乏肝穿刺組織病理學前后對照比較、遠期療效及具體療程的選擇還需要進一步的臨床觀察。如同纖維化的進展要經過幾十年一樣，纖維化的逆轉也可能需要很多年，不能一蹴而就，且其發病機制相當復雜，尋找多途徑、多靶點的藥物組合，或許會使得肝纖維化有效得到治療。

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