西格列汀聯合二甲雙胍治療磺脲類藥物失效老年糖尿病患者的臨床觀察

何 靜，陸秀紅，張 圭，劉 偉，楊 溢（中國武裝警察部隊廣東省總隊醫院老年科，廣東 廣州 510515）

老年糖尿病患者的特點是病程長，胰島功能差且易發生低血糖。臨床上磺脲類藥物（SU）通過促進β細胞分泌胰島素來降低血糖，但隨著病程的進展，對老年糖尿病患者的療效漸減弱，以至于發生SU繼發性失效（SFS）。

1 資料與方法

1.1 一般資料：按WHO標準診斷為2型糖尿病患者，年齡均＞63歲，不伴有心、肝、腎、腦等重要臟器病變，有至少1年SU治療有效病史，目前SU足量至少已3個月（格列本脲10 mg／d，格列齊特320 mg／d，格列吡嗪30 mg/d），空腹血糖（FBG）＞10 mmol/L，糖化血紅蛋白＞8%，診斷為SU繼發失效。共34例，男15例，女19例，年齡（70.6±5.7）歲，糖尿病病程（6.5±2.1）年，體重指數（B M I）（24.8±2.2）kg/m2。

1.2 方法：維持飲食、運動不變，停用磺脲類降糖藥物，治療組采用西格列汀100 mg/d，聯合二甲雙胍（0.25～1.5 g/d）根據血糖調整計量療程12周；對照組采用預混胰島素1～2次/d皮下注射，根據血糖調整劑量，療程12周。比較治療組與對照組指標：FBG、三餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹C肽（FCp）、早餐后2 h C肽（PCp）、血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c）、BMI。

1.3 統計學處理：使用SPSS 13.0對各項資料進行統計、分析，各項參數以均數±標準差（±s）表示，采用t和χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組治療前后FBG、2HpG、HbA1C比較見表1。兩組治療前后FCp、PCp比較見表2。治療期間治療組低血糖發次數為0，對照組低血糖發生平均次數為3次/人。

表1 兩組治療前后FBG、2HpG、HbA1C比較（±s）

表1 兩組治療前后FBG、2HpG、HbA1C比較（±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與治療組比較，②P＞0.05

組別 時間 FBG（mmol/L） 2HpG（mmol/L） HbA1C（%）治療組 治療前 8.42±1.52 13.49±2.21 8.55±0.64治療后 6.55±1.22 8.57±1.28 7.01±0.84對照組 治療前 8.40±1.91 13.36±2.28 8.46±0.67治療后 6.42±1.48①② 8.31±1.68①② 6.80±0.50①②

表2 兩組治療前后FCp、PCp比較（±s，pmol/ml）

表2 兩組治療前后FCp、PCp比較（±s，pmol/ml）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與治療組比較，②P＞0.05

組別 時間 FCp PCp治療組 治療前 0.85±0.23 2.05±0.52治療后 0.92±0.20 2.51±0.50對照組 治療前 0.86±0.25 2.08±0.55治療后 0.94±0.24①② 2.42±0.56①②

3 討論

糖尿病隨著病情的進展，胰島B細胞功能減退可能是SFS（磺脲類藥物繼發失效）最為主要的原因[1]。此時，改善胰島功能有利于維持血糖穩定。而老年糖尿病患者由于生理機能減退、腎功能低下，藥物排泄速度慢，容易在體內蓄積而發生低血糖。同時，由于老年糖尿病患者垂體、腎上腺皮質功能的減退，胰高血糖素的減少，也增加了低血糖的發生率。另外，部分老年糖尿病患者伴有老年癡呆、腦出血、梗賽后遺癥，不具備例如胰島素注射等操作的能力，更需要一種更加安全、簡單、有效的治療方法。臨床上通常停用SU，單用胰島素治療，但該方案低血糖和體重增加、水腫等不良反應增多，且需要具備一定操作能力[2]。對比此法，根據我科近年臨床實踐，SUS老年患者直接改用西格列汀聯合二甲雙胍控制也可較好控制該類患者血糖情況，同時減少低血糖發生。

本研究結果提示：治療后兩組患者均能達到良好的血糖控制水平，說明西格列汀聯合二甲雙胍治療與預混胰島素相比于控制血糖方面效果相當。但治療組低血糖發生率明顯低于對照組，對于老年患者更加安全且醫從性好，且西格列汀組對于膽固醇、三酰甘油等代謝指標也有一定改善。兩組的治療均可以改善患者C肽水平，但治療組空腹及餐后C肽均有提高。

2型糖尿病的發病與胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷有關。慢性高血糖加重胰島素抵抗和胰島素分泌缺血。磺脲類藥物具有刺激胰腺β細胞分泌胰島素，降低血糖的作用，是2型糖尿病常用藥物之一。SUF是臨床上棘手問題，一般認為疾病本身的因素包擴肝臟、外周阻組織對胰島素抵抗及β細胞功能損害都可能是SUF的發病機制。研究表示，長期和大劑量使用磺脲類藥物，可能會導致磺脲受體基因結構的突變，使SUF更易發生。西格列汀是一類新型降糖藥物，通過阻斷腸促胰島素的降解而發揮降糖作用，研究該類藥物有生理性降糖作用及葡萄糖水平依賴性血糖調節作用等多個優點[3]。在多個西格列汀聯合二甲雙胍與磺脲類聯合二甲雙胍對比研究結果表明，西格列汀血糖控制效果不劣于磺脲類聯用二甲雙胍，且相較磺脲類有不升高體重、低血糖風險低、醫從性好等優點[4]。

國外有研究表明西格列汀可增加糖尿病大鼠胰島細胞數量及胰島素儲備量，且這個作用在其作用11周左右即可出現。提示西格列汀可以有效改善β細胞功能。

研究還表明西格列汀可明顯改善糖尿病大鼠低密度脂蛋白、三酰甘油水平，同時能改善脂肪肝病情[5]。

本研究顯示，SUF的2型糖尿病老年患者，應用可直接使用西格列汀聯合二甲雙胍控制，西格列汀通過抑制腸促胰島素的降解發揮降糖作用，不僅能顯著改善血糖控制：HbA1c、FPG、PPG，研究還表明可以顯著改善胰島素分泌和β細胞功能指標，低血糖發生風險低，依從性好，對于老年人而言為一種簡便、安全、有效的治療方案。

[1] 程 樺,傅祖植,李 焱,等.四項基本臨床試驗在非胰島素依賴型糖尿病優降糖繼發失效時的應用[J].中國糖尿病雜志,1994,12(1)：130.

[2] Janka HU,Plewe G,Riddle MC,et al.Comparison of basal insulin added tooralagents versus twice daily premixed insulin as intitial insulin thererapy for type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2005,28(2)：254.

[3] Bo Ahren,James E.Improved meal-relatedβ-cell function and insulin sensitivitiy by the dipeptidylpeptidase-IVinhibitorvildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year[J].Diabetes care,2005,28(11)：1936.

[4] 吳德云,馬維青,汪滬光,等.2型糖尿病患者單用二甲雙瓜血糖控制不佳加用二肽激肽酶-4抑制劑西格列汀療效觀察[J].臨床薈萃,2011,26(1)：20.

[5] James MU,John W,Yun PZ,et al.Chronic inhibition of dipeptidyl peptidase-4 with a sitagliptin analog preserves pancreatic,βcell mass and function in a rodent model of type 2 diabetes[J].Diabetes,2006,55(6)：1695.