瑞舒伐他汀聯合硝苯地平的降壓作用及其對血管內皮功能的影響

唐 輝，舒 嫻，張 曄

(1.重慶市雙橋區人民醫院，重慶 400900;2.中國人民解放軍第三軍醫大學大坪醫院，重慶 400038)

高血壓降壓治療的目標不應僅是簡單的降低血壓，更應著眼于靶器官的保護。血管內皮功能損害是高血壓造成的最直接的不良后果之一，也是器官損害最重要的始動及加重因素，內皮功能失調反過來可加速高血壓的發展進程、加重靶器官的損害。他汀類藥物為內源性膽固醇合成的限速酶羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，其非調脂作用日益受到重視，包括改善血管內皮功能、抗炎、抗氧化、抑制血管重塑、改善胰島素抵抗等，有研究表明，他汀類藥物可降低高血壓患者的血壓，保護動脈系統[1－2]。本研究中采用隨機單盲法對82例高血壓患者進行了對比觀察，以了解瑞舒伐他汀與硝苯地平控釋片是否存在協同降壓作用，并從血漿內皮素－1(ET－1)、一氧化氮(NO)水平了解瑞舒伐他汀對血管內皮功能的影響，進一步探討其可能的降壓機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取50例正常血壓者，設為正常組，其中男29例，女21例;平均年齡(52±10)歲。選擇2010年至2012年醫院住院或門診新診斷為原發性1級、2級高血壓患者114例，診斷和分級參照1999年世界衛生組織和國際高血壓協會制訂的標準。排除繼發性高血壓患者及伴有嚴重肝腎功能不全者。采用隨機單盲法將患者分為兩組。對照組58例中男38例、女20例，平均年齡(57±11)歲;聯用組56例中男37例、女19例，平均年齡(59±10)歲。兩組患者年齡、性別、血壓分級、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、吸煙史及需要藥物治療的糖尿病等方面比較，無統計學差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

對照組口服硝苯地平控釋片(商品名拜新同，德國拜耳醫藥有限公司，國藥準字H20100785)30mg、每日1次，聯用組口服硝苯地平控釋片(拜新同)30 mg、每日1次，瑞舒伐他汀片(商品名可定，瑞士阿斯利康醫藥有限公司，批號H20110563)10mg、每日1次，療程為12周。血漿ET－1檢測采用ET－1放射性免疫試劑盒(北京中山生物科技有限公司)直接測定，NO水平采用還原酶法(北京博士得生物技術公司提供試劑藥盒)，試驗標本由我科心血管實驗室專業技術人員進行批處理檢驗。

所有受試者在受試前1周均停用對血壓有影響的藥物，進行病史詢問、測量血壓、心率等體格檢查，并進行胸部X線攝片、心電圖、血常規、大小便常規、肝腎功能、血糖、血脂檢查。每周定期專科隨訪至少1次，測量血壓。每月復查血常規、肝腎功能、血糖、血脂1次。所有受試者均于試驗開始前及結束時測定血漿ET－1、NO水平。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 觀察指標

結果見表1和表2。可見12周后，兩組患者收縮壓和舒張壓均顯著降低(P＜0.05)，而聯用組降低更明顯(P＜0.05)，且舒張壓的下降更顯著(P＜0.01);與治療前比較，聯用組治療后總膽固和低密度脂蛋白均明顯下降(P＜0.05)，與對照組相比也明顯下降(P＜0.01或 P＜0.05)。治療前對照組和聯用組患者血漿ET－1水平均較正常組高(P＜0.01)，NO 水平則較低(P＜0.01)。治療后，對照組血漿 ET－1水平降低(P＜0.05)，聯用組血漿ET－1水平較治療前降低40.5%(P＜0.01)，較對照組治療后降低 28.6%(P ＜0.05);對照組血漿 NO 水平升高(P ＜0.05)，聯用組血漿NO水平較治療前升高81.0%(P＜0.01)，較對照組治療后升高 57.7%(P ＜0.01)。

表1 兩組患者血壓、血脂變化比較(±s)

表1 兩組患者血壓、血脂變化比較(±s)

注:與本組治療前比較，△P ＜0.05，▲P ＜0.01;與對照組比較，□P ＜0.05，■P ＜0.01(下表同)。

觀察指標 對照組(n=58) 聯用組(n=56)血壓(mmHg)收縮壓舒張壓心率(次 /分)血脂 總膽固醇(mmol/L)甘油三酯(mmol/L)高密度脂蛋白(g/L)低密度脂蛋白(g/L)治療前160±14 89±16 81±7 5.02 ± 1.82 2.98 ± 1.08 1.37 ± 1.95 3.78 ± 1.65治療后144±17△78±14△80±4 4.95 ± 1.45 2.81 ± 0.98 1.33 ± 0.91 3.89 ± 1.27治療前164±18 92±16 83±7 5.16 ± 1.56 3.19 ± 1.01 1.25 ± 0.62 3.86 ± 1.67治療后134 ±15△□70±13▲■79±9 3.45 ± 1.12△■2.50 ± 1.13 1.53 ± 0.71 2.25 ±11.53△□

表2 3組血漿內皮素及一氧化氮的變化比較(±s)

表2 3組血漿內皮素及一氧化氮的變化比較(±s)

注:與正常組比較，#P ＜0.01。

指標 對照組(n=58) 聯用組(n=56)正常組(n=50)血漿ET－1(pg/mL)血漿 NO(μmol/mL)45.9 ±6.5 8.76 ±3.25治療前87.2 ±21.7#3.58 ±1.65#治療后75.3 ±19.2△4.35 ±1.73△治療前90.4 ±26.3#3.79 ±2.19#治療后53.8 ±13.4▲□6.86 ±2.48▲■

2.2 不良反應

對照組3例、聯用組2例出現輕度面部潮紅、踝部輕度水腫，聯用組出現2例輕度上腹部不適，未予特殊處理，繼續服藥后自行緩解。兩組患者均未出現嚴重不良反應，無中途退出試驗者。觀察對象在用藥前后比較胸部X線攝片、血常規、大小便常規、血糖、肝腎功無明顯改變。

3 討論

他汀類藥物是臨床治療高膽固醇血癥的首選藥物，在競爭性抑制膽固醇合成的同時，也抑制了甲羥戊酸及其衍生物的形成，因而具有多效性。多項大規模臨床研究證實，他汀類藥物除可有效調節血脂外，還可明顯減少心血管疾病的發病率及死亡率，其所帶來的臨床益處已遠遠超過調脂作用，因此他汀類藥物在目前脂質代謝異常和動脈粥樣硬化疾病的治療指南中被廣泛推薦。近期的臨床研究發現，他汀類藥物對高血壓患者的血壓可以產生有益影響，聯用他汀類藥物可更進一步有效降低高血壓患者的血壓[2－4]，對血管系統具有保護作用。

血管內皮是重要的自分泌及旁分泌器官，可通過分泌多種血管活性物質及信號分子，調節血管壁的收縮狀態并維持內環境的穩定。血管內皮的功能與血壓的維持、動脈粥樣硬化的發生和發展密切相關。NO和ET－1是血管內皮合成、分泌的兩種重要物質。NO由其前體 L－精氨酸在一氧化氮合酶的作用下水解產生，介導血管舒張。ET－1則是目前已知最強烈的血管收縮因子之一，并參與調節血管平滑肌的增殖。正常情況下，兩者相互平衡，是維持正常血壓的重要機制。血管內皮損傷是高血壓最重要的病理生理機制之一，持續血壓異常增高可直接損害內皮功能，導致NO合成減少、ET－1合成增加，破壞兩者的平衡，而這將進一步破壞血管的舒縮狀態，促進血管平滑肌的增殖，促進血管硬化，降低血管順應性，更進一步加劇血壓的升高。內皮功能障礙與高血壓相互聯系、互為因果，形成惡性循環。他汀類藥物對血壓的影響機制目前還不完全明了，改善血管內皮功能可能是其重要機制之一。眾多試驗表明，他汀類藥物可通過多種途徑改善血管內皮功能，如促進血管內皮細胞一氧化氮合酶的表達，防止其下調，增加其活性和穩定性，增加血管內皮NO的合成;降低內皮素及活性氧中間體(ROS)的合成等[5－6]。血管內皮功能的改善使得NO/ET－1恢復平衡，促進血管舒張，降低血管緊張度，從而降低血壓[7]。

本研究結果顯示，高血壓患者的血漿ET－1水平明顯增高、NO水平明顯降低，這表明高血壓患者常合并血管內皮功能的損傷。應用硝苯地平控釋片后，血漿ET－1及NO水平改善，血壓亦得到控制;而在聯用他汀類藥物后，血漿ET－1及NO水平改善更明顯，尤其是血漿NO水平顯著升高，血壓亦隨之得到更進一步的控制。這提示他汀類藥物具有良好的協同降壓作用，而這一作用可能建立在改善血管內皮功能的基礎上，這可能是他汀類藥物發揮降壓作用的重要機制之一。他汀類藥物調節血壓的機制還可能包括抗炎、抑制血管重塑、改善胰島素抵抗、降低血管緊張素轉換酶活性、調節血管緊張素受體表達、減輕氧化應激等[8]，詳細的機制仍待進一步探討。

ASCOT亞組的試驗結果證明[9]，以鈣拮抗劑為基礎的降壓治療方案聯合他汀類藥物對心血管預后的改善具有協同作用。本研究結果提示，聯用他汀類藥物可改善血管內皮功能，進一步降低血壓，這可能是其保護靶器官、改善高血壓患者預后的機制之一。他汀類藥物的諸多有益作用機制表明，其可能成為高血壓聯合治療的新選擇[10]，這將為臨床優化治療高血壓的方案帶來更深層次的思考，并提供更多的選擇。

[1]周靜波.他汀類藥物多效性對心肌的保護作用進展[J].中國藥業，2011，20(12):78 －79.

[2]Liao J，Farmer JA.Statins as adjunctive therapy in themanagement of hypertension[J].Curr Atheroscler Rep，2010，12(5):349 － 354.

[3]Kostapanos MS，Milionis HJ，ElisafMS.Current role of statins in the treatment of essential hypertension[J] .Expert Opin Pharmacother，2010，11(16):2 635－2 650.

[4]匡永東，呂良東，龔 明，等.瑞舒伐他汀對高血壓合并高脂血癥患者血壓的影響[J].中國藥業，2012，21(7):47 －48.

[5]Di Napoli P，Taccardi AA，Grilli A，etal.Chronic treatmentwith rosuvastatin modulates nitric oxide synthase expression and reduces ischemiareperfusion injury in rat hearts[J].Cardiovasc Res，2005，66(3):462 －471.

[6]Rikitake Y，Liao JK.Rho GTPases，statins，and nitric oxide[J].Circ Res，2005，97(12):1 232 － 1 235.

[7]Sarkar K，Sinha AK，Mehta JL.The role of statins in endothelial dysfunction in hypertension[J].Curr Opin Cardiol，2006，21(4):316 － 321.

[8]汪保孝，張宴斌，吳建軍，等.阿托伐他汀對急性腦梗死患者超敏C－反應蛋白和血脂的影響[J].中國藥業，2012，21(5):10－11.

[9]Rev Med Liege.Firstevidence of greater cardiovascular protective effects of newer as compared to old antihypertensive drugs treatments:the ASCOTBPLA results[J].Krzesinski JM，2005，60(10):820 － 826.

[10]Feldstein CA.Statins in hypertension:are they a new class of antihypertensive agents[J].Am JTher，2010，17(3):255 － 262.