腎移植患者他克莫司谷濃度和2 h血藥濃度監測的臨床意義

張麗華，李建新，高柏青，劉志中，劉文豹

(內蒙醫學院第三附屬醫院藥劑科，內蒙古 包頭 014010)

他克莫司(FK506)是一種強效免疫抑制劑，主要用于預防和治療器官移植后的排異反應。然而，他克莫司治療窗窄、個體差異大，為獲得最佳免疫治療效果、減少不良反應，臨床應用時需監測他克莫司血藥濃度進行個體化給藥[1]。由于不同患者對他克莫司的藥代動力學、敏感性及耐受性的個體差異，有人建議用2個時間點的濃度(即ρ0和2～5 h中的任意一點)作為器官移植術后抗排異治療個體化給藥的指南[2]。當血藥谷濃度(C0)的監測結果與臨床表現不一致時，可同時參考2 h血藥濃度(C2)。本研究對腎移植術后因肝腎損害轉換為他克莫司的患者進行了血藥谷濃度和2 h血藥濃度監測，以探討2個時間點的監測對臨床設計最佳給藥方案、合理使用免疫抑制劑、防止排異和避免毒性反應及個體化用藥的指導作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2003年6月至2011年8月腎移植術后出現肝腎損害的患者19例，其中男14例，女5例;年齡23～64歲;原發疾病為慢性腎小球腎炎18例，多囊腎1例。入選標準:術后時間不少于3個月;服用他克莫司時間不少于3個月。排除標準:發生過急性排斥反應和急性感染的受者;因感染等因素使用過對他克莫司代謝有影響的藥物，如大環內酯類抗生素、酮康唑、氟康唑、克霉唑和利福平等;服用葡萄柚汁及地爾硫等食物或藥物以提高他克莫司血藥濃度者。切換為他克莫司的患者采用他克莫司+霉酚酸酯(MMF)+加潑尼松(Pred)方案，切換時間為移植后1～7年，其中1年組3例，2～4年組8例，5年以上組8例。

1.2 用藥方法

擬準備改換他克莫司者，停用環孢霉素A(CsA)24 h，腎移植患者起始量為0.1～0.15mg/(kg·d)，以后根據患者腎移植后時間、肝、腎功能、血藥濃度等調整劑量。一般移植后1個月內的目標全血濃度谷值為7～15μg/L，3個月后的目標濃度谷值低于15μg/L，1年后目標濃度谷值為5～1 0μg/L。

1.3 全血濃度測定

對入選患者實行嚴格規范的服藥和采血時間，采血前1 d晚20:00服用他克莫司，次日晨8:00服藥前抽血2mL，加入乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝備用。用ILISA法檢測他克莫司全血谷值濃度和2 h血藥濃度，監測時間6個月。

1.4 統計學處理

應用SPSS 13.0統計學軟件，研究數據經方差分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

228例次他克莫司全血濃度測定結果顯示，不同患者 C0和C2差異較大，主要表現在以下4個方面:C0在正常范圍，但 C2很高(有的患者可達 30μg/L)，見表 1;CO較低(2.2～7.1mg/L)，C2相對也較低(3.6 ～14.9 μg/L)，見表 2;C0高于 C2，見表 3;C0在正常范圍內(5～1 5μg/L)，C2在 10～30μg/L之間，大多數患者的監測結果屬此種情況。228例次他克莫司全血濃度測定值按術后切換他克莫司的時間分組比較，見表4。可見，隨著術后時間的延長，他克莫司的用量呈下降趨勢，CO和 C2也呈下降趨勢，但各組間比較差異無統計學意義。

表1 C0在正常范圍但 C2值較高的8例患者血藥濃度監測結果(μg/L)

表2 C0和 C2均較低的患者連續5次的血藥濃度監測結果(μg/L)

表3 C0高于 C2的監測結果(μg/L)

表4 手術后1年、2～4年及5年以上切換他克莫司的血藥濃度監測結果

3 討論

腎移植開展半個多世紀以來，免疫抑制劑的應用上取得了很大的進步。目前研究的焦點主要集中于如何制訂新的用藥方案或避免使用鈣調免疫抑制劑和糖皮質激素，最大限度地降低其腎毒性及其他不良反應[3]。他克莫司治療窗窄，生物利用度低，在服用相同劑量的藥物時，血藥濃度差異較大。其藥代動力學在不同的患者之間和同一個體不同時期均有很大變異[4]，當他克莫司用量過大時，可引起嚴重的毒性反應，如腎毒性、神經毒性和消化道副作用，主要表現為頭痛、失眠、無力、震顫、惡心、嘔吐、腹瀉等;而用量不足時，將發生免疫排斥反應[5－6]。因此臨床應用時應進行藥物濃度監測，遵循個體化用藥原則，即應用最適免疫抑制劑組合和劑量，達到不良反應與療效的最優化[3]。如何改進免疫抑制方案，有待進一步研究。

本研究結果顯示，CO監測結果表現為3種情況，CO低于正常、在正常范圍內、高于正常;而 C2有可能較低，有的患者甚至低于5μg/L，也可能很高，個別患者甚至能達到30μg/L。在日總劑量不變的情況下，由每12 h服藥1次改為每8 h服藥1次，他克莫司的平均谷濃度由調整前的5.8μg/L升至調整后的7.8μg/L，升高了 23.2%[7]。因此，對 C0很低的患者(如低于 5.0 μg/L)，建議可通過調整給藥方案，將給藥方式由每12 h改為每8 h，以達到提高谷濃度的目的。對于 C0低、C2值相對也較低的患者，要加大他克莫司的用量，提高其血藥濃度。當需服用較大劑量的他克莫司時，有些患者 C2會很高(可達30μg/L)，對這部分患者也可將給藥方式由每12 h改為每8 h，意在減少每次口服藥物的劑量，從而降低他克莫司的濃度峰值，減輕高血藥濃度所致的藥物肝腎毒性[8]。

本研究中有6例患者出現 CO高于 C2的情況，其中有3例出現腹瀉。腹瀉可導致 Tmax延遲，且腹瀉是他克莫司濃度異常升高的重要因素[9－10]。為避免濃度過高引起相關毒性，在腹瀉期間應增加監測血藥濃度的頻率和適當調低他克莫司劑量，在腹瀉出現后尚未有濃度檢測結果前，建議預防性減小他克莫司劑量。對于腹瀉導致他克莫司濃度異常升高的規律及其確切機制尚需大樣本的深入研究。

本研究結果表明，手術后1年、2～4年、5年以上替換他克莫司的患者，其用藥量和血藥濃度谷值呈下降趨勢，但并無統計學差異。從目前情況看，統一血藥濃度和劑量不能滿足不同個體所需的免疫抑制強度[11]，而2個時間點血藥濃度測定可以為臨床用藥提供參考。因此，C0和 C2監測對于調整給藥劑量及用藥間隔時間、使患者用藥更具個體化有重要意義。

[1]Meiser BM.The Best dosing for initial tacrolimus application is trough level adapted[J].Transplantation，2005，79:10 － 11.

[2]顧 建，張春燕，李玉珍.他克莫司治療藥物監測進展[J].中國藥學雜志，2007，42(1):6 －9.

[3]郭奕彤，譚志剛.腎移植與免疫抑制劑的應用研究:SCI數據庫2001/2010年收錄文獻檢索分析[J].中國組織工程研究，2012，16(5):885－894.

[4]項和立，侯 軍，薛武軍，等.腎移植術后FK506血藥谷濃度的臨床觀察[J].第四軍醫大學學報，2003，24(1):67.

[5]韓 銳，賈立華，劉澤源，等.幾種常見免疫抑制劑的研究進展[J].中國藥業，2011，20(13):1 －4.

[6]何 霞，童榮生，肖開春，等.他克莫司血藥濃度影響因素的研究進展[J].中國藥業，2011，20(11):80.

[7]張 戈，沈中陽.調整給藥方案對他克莫司低谷濃度肝移植患者的影響[J].中國藥房，2010，21(46):4 357－4 358.

[8]劉 靜，張升寧，李 濤，等.肝移植后以他克莫司為基礎的免疫抑制劑的個體化用藥體會[J].中華器官移植雜志，2009，30(9):570－571.

[9]Sato K，Amada N，Sato T，etal.Severe elevations of FK506 blood concentration due to diarrhea in renal transplant recipients[J].Clin Transplant，2004，18:585 － 590.

[10]滕立臣，王長希，陳立中，等.腹瀉對腎移植受者他可莫司血藥濃度的影響[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2009，18(5):406－409.

[11]凌建煜.加強腎移植術后管理，提高人腎長期存活率[J].中華器官移植雜志，2011，32(7):385 －387.