益氣活血補腎方對難治性腎病綜合征患者臨床療效及T淋巴細胞亞群、細胞因子的影響

趙學蘭， 李香玲*， 郭 民， 王樹慶， 陳 鵬， 張琳琳

(1.濰坊醫學院附屬醫院腎內科，山東濰坊261031;2.濰坊醫學院附屬醫院中醫科，山東濰坊261031)

難治性腎病綜合征是腎內科常見病、多發病，其病程遷延，易復發。單純西醫治療，周期長，毒副作用大，效價比低;患者依從性差，緩解率低，難于達到預期效果，臨床處理比較棘手。且發病機制復雜，尚未明確。據研究機體免疫功能失調、細胞因子平衡紊亂促進了病變進展、病情反復。本研究依據中醫理論采用益氣活血補腎方聯合西藥方治療，取得了較好的療效，并觀察該藥對T淋巴細胞亞群 (CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)、腫瘤壞死因子 (TNF－α)、白細胞介素 (IL2、IL6、IL8)等細胞因子的影響。現總結如下:

1 臨床資料

1.1 一般資料 選用2009年1月—2011年1月門診與住院患者87例，隨機分為治療組44例，男23例、女21例，年齡26～74歲，平均 (46.72±11.45)歲，病程 4～55個月，平均 (20.43±17.22)月。對照組43例，男性22例，女性21例，年齡20～75歲，平均 (45.30±12.57)歲，病程6～50月，平均 (21.35±16.41)月。兩組患者年齡、性別、病程、腎功能情況無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷、納入及排除標準 入選者確診為原發性腎病綜合征后，經8周以上的標準劑量激素(強的松每日1 mg/kg)正規治療，未使用環磷酰胺及其他免疫抑制劑，且具備以下情況之一:①存在激素依賴;②激素標準治療結束無效或反復發作;③完全緩解后復發1年超過3次或半年內2次以上［1］。排除標準:(1)狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎、糖尿病腎病、高血壓腎病、乙型肝炎相關性腎炎、腎淀粉樣變性所致的腎病綜合征及多囊腎、遺傳性腎病等;(2)激素治療4周內尿蛋白定量小于300 mg/24h;(3)合并嚴重心、腦、肝、肺及造血系統等原發疾病或影響其生存的其他嚴重疾病;(4)存在激素應用禁忌癥者;(5)出院后失訪或治療中出現嚴重并發癥而被迫停藥或接受其他治療者。

2 治療方法

2.1 治療方法與分組 所有患者予低鹽低脂、優質蛋白飲食，降血脂、控制血壓及對癥支持等治療。對照組:強的松+環磷酰胺 (CTX);強的松1 mg/(kg·d)，8周后逐漸減量，每2周減10%，直至10 mg/d。環磷酰胺 (CTX)0.2 g隔日靜推，累積總量達6～8 g后停用。治療組在上述治療的基礎上加服益氣活血補腎方:山藥20 g，枸杞15 g，茯苓15 g，丹參15 g，黨參20 g，黃芪30 g，當歸15 g，桃仁12 g，紅花10 g，川芎12 g，益母草15 g，澤瀉15 g，墨旱蓮15 g，山茱萸10 g，金櫻子12 g。隨癥加減，每天1劑，水煎服。4周1療程，共6療程。

2.2 觀察指標 中醫證候參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，將癥狀分級量化，以計分方法評估癥狀改善情況［2］。治療前后檢測血尿常規、24 h尿蛋白定量 (24 h Pro)、BUN、Scr、總膽固醇(TC)、甘油三酯 (TG)、白蛋白 (AlB)、谷丙轉氨酶 (ALT)、谷草轉氨酶 (AST)、纖維蛋白原(Fib)、T淋巴細胞亞群 (CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)、TNF－α、IL－2、IL－6、IL－8。治療后有效率、復發率及感染、柯興樣體征、痤瘡、血糖升高、肝功能異常、消化道反應等副作用。

2.3 統計學方法 應用SPSS 16.0軟件包進行數據分析，計量資料以均數±標準差 (±s)表示，組間比較以t檢驗或 F檢驗，率的比較采用 χ2檢驗。

3 療效評價標準與結果

3.1 療效評價標準 完全緩解:多次測定尿蛋白陰性，24 h尿蛋白定量 (24 h Pro)≤0.2 g，血AlB正常或接近正常，腎功能正常，腎病綜合征表現完全消除;顯著緩解:多次測定24 h Pro＜1 g，血AlB顯著改善，腎功能正常或基本正常;部分緩解:多次測定尿蛋白有所減輕，24 h Pro＜3 g，血AlB有改善，腎功能好轉;無效:尿蛋白及血AlB與治療前比較無大改變，腎病綜合征表現未消除，腎功能無好轉。

3.2 結果

3.2.1 兩組療效比較 治療組44例，完全緩解20例，顯著緩解9例，部分緩解7例，無效8例，總有效率為81.8%，復發0例 (0);對照組43例，完全緩解3例，顯著緩解9例，部分緩解12例，無效19例，總有效率為55.8%，復發13例(30.2%);治療組總有效率高于對照組 (P＜0.05)，治療后6個月復發率治療組低于對照組，差異有顯著性意義 (P＜0.05)。

3.2.2 兩組中醫證候積分變化 治療組治療前后積分為 (23.42±6.84)、(15.78±5.46)，差異有顯著性 (P＜0.05);對照組治療前后積分為(24.83±5.17)、 (23.53±6.54)，無明顯差異(P＞0.05);治療后組間比較，治療組優于對照組，差異有顯著性 (P＜0.05)。

3.2.3 兩組實驗室指標比較 見表1。

3.2.4 兩組副反應發生率比較 治療組出現一種副反應者7例，兩種或兩種以上副反應者3例共10例，占22.7%;對照組出現一種副反應者10例，出現兩種或兩種以上副反應者5例，共15例，占34.9%。治療組較對照組副反應發生率降低(P ＜0.05)。

3.2.5 兩組T淋巴細胞亞群、細胞因子的比較見表2。

4 討論

難治性腎病綜合征發病機制復雜，尚未明確，目前認為與基因突變、脂質代謝紊亂、凝血功能障礙、激素與免疫抑制劑的應用等因素相關。近年來研究表明機體細胞、體液免疫功能失調、細胞因子平衡紊亂促進了難治性腎病綜合征病變進展及病情反復發 作［3，4，5，6］。主 要 關 注 于 T 淋 巴 細 胞 亞 群(CD3、 CD4、 CD8、 CD3+、 CD4+、 CD8+、CD4+/CD8+)、腫瘤壞死因子 (TNF－α)、白細胞介素 (IL－1、IL－2、IL－4、IL－6、IL－8、IL－10、IL－12、 IL－13、 IL－15、 IL－18)、 TGF－β1、 IFN－r等［3，7，8，9］，它們通過級聯放大交互作用，直接或間接地參與了腎病綜合征的免疫功能紊亂，促使腎小球毛細血管增生硬化，內皮細胞損傷，微血栓形成，凝血功能障礙，脂質過氧化產物的生成，基底膜增厚，系膜細胞增殖與硬化，導致尿蛋白反復或持續產生。因此免疫網絡的失衡導致了機體耐藥性的產生、持續存在慢性微炎癥、腎臟病理的改變及內分泌功能紊亂等，促進終末期腎病的發生。

表1 益氣活血補腎方兩組療效比較Tab.1 Comparison of effects of Yiqi Huoxue Bushen Prescription in the two groups

表2 兩組T淋巴細胞亞群細胞因子比較Tab.2 Comparison of effects of Yiqi Huoxue Bushen Prescription on the expression of T-lym phocyte subsets and cytokine in the two groups

難治性腎病綜合征屬于中醫“水腫”、 “虛勞”、“腰痛”、“尿濁”范疇。本虛標實為其基本病機。本虛即脾腎虧虛，肝腎陰虛，標實則以濕濁、瘀阻，造成虛實錯雜，病程纏綿，病情反復駁雜［10，11］。治療上把握標本兼治，虛實并進，扶正祛邪，清濁互動，氣血并重，水氣兩通的辯證思維，以補腎益氣活血，祛濕熱，逐風邪，調陰陽為原則［10，11，12］。方中丹參、黨參、當歸、桃仁、紅花、川芎、益母草益氣養血、活血祛瘀;黃芪、山藥、枸杞、茯苓、澤瀉、墨旱蓮、山茱萸、金櫻子補腎益陰、健脾固精、利水滲濕、固表益衛［2，13，14，15］。現代研究表明黃芪當歸調節機體免疫功能，預防控制炎癥，維持Th1、Th2細胞因子的平衡，增加T細胞比值，抑制氧化應激、清除自由基，保護腎小球基底膜，減輕循環免疫復合物的沉積，減輕腎小管間質損傷、小球纖維化;此外能增強內分泌腺體軸的功能，利尿抗凝，改善脂質代謝紊亂，降蛋白、降糖、降壓［13，14，15］。丹參、黨參、當歸、桃仁、紅花、川芎、益母草降低血膽固醇，降低血黏度、改善微循環、擴張腎毛細血管、防止微血栓形成、抗氧化等作用，有抗炎、抑制系膜細胞增殖及細胞外基質增生，抑制腎小球硬化及腎間質損害及纖維化作用［2］。墨旱蓮提高機體非特異性免疫功能，調節T淋巴細胞比例。茯苓有抑制機體炎癥反應，抗血栓、利尿、降尿蛋白等作用;金櫻子有降血脂作用，抗菌、抗病毒作用;山茱萸具有雙向免疫調節與降血糖作用;山藥具有抗氧化、降糖降脂、免疫調節等作用。

本研究表明，益氣活血補腎方治療難治性腎病綜合征標本兼治，顯著改善臨床癥狀，減少西藥副作用，降低復發率，提高臨床療效;抑制腫瘤壞死因子 (TNF－α)、白細胞介素 (IL－2、IL－6、IL－8)等細胞因子，調節T淋巴細胞亞群平衡，改善免疫反應，促進病情的緩解，對于治療、預后評價及病變機制的研究具有重要意義。

［1］葉任高，陳裕盛，方敬愛.腎臟病診斷與治療及療效標準專題討論紀要［J］.中國中西醫結合雜志，2003，4(5):249－251.

［2］李香玲，趙學蘭，王炎強，等.益腎補氣活血方加中藥灌腸聯合rHuEPO治療腎性貧血的臨床觀察［J］.中成藥，2011，33(3):390－392.

［3］Stachowski J，Barth C，Micha?kiewicz J，et al.Th1/Th2 balance and CD45－positive T cell subsets in primary nephrotic syndrome［J］.Pediatr Nephrol，2000，14(8－9):779－785.

［4］Park SS，Hahn W H，Kim SD，et al.Remission of refractory minimal change nephrotic syndrome after basiliximab therapy［J］.Pediatr Nephrol，2009，24(7):1403－1407.

［5］Miyazaki K，Sugimoto K，Tsuji S，et al.GSTT1 gene abnormality in minimal change nephrotic syndrome with elevated serum immunoglobulin E［J］.Clin Nephrol，2012，77(4):261－266.

［6］Komatsuda A，Wakui H，Iwamoto K，et al.GATA－3 is upregulated in peripheral blood mononuclear cells from patients with minimal change nephrotic syndrome［J］.Clin Nephrol，2009，71(6):608－616.

［7］Masutani K，Taniguchi M，Nakashima H，et al.Up－regulated interleukin－4 production by peripheral T－helper cells in idiopathic membranous nephropathy［J］.Nephrol Dial Transplant，2004，19(3):580－586.

［8］Tain Y L，Chen T Y，Yang K D.Implications of serum TNF－beta and IL－13 in the treatment response of childhood nephrotic syndrome［J］.Cytokine，2003，21(3):155－159.

［9］Kumasaka R，Nakamura N，Shirato K，et al.Nephrotic syndrome associated with interferon－beta－1b therapy for multiple sclerosis［J］.Clin Exp Nephrol，2006，10(3):222－225.

［10］鄢 紅，牟 虹，陳 彤.益氣活血法治療難治性腎病綜合征臨床體會［J］.四川中醫，2009，27(3):28－29.

［11］彭世橋.中醫辨證治療難治性腎病綜合征的思路與方法［J］. 光明中醫，2009，24(7):1308－1310.

［12］梁學書.試述難治性腎病綜合征辨治中的六大辯證關系［J］. 浙江中醫雜志，2009，44(8):578－579.

［13］王海燕，李驚子，潘緝圣，等.中藥黃芪當歸合劑對腎病綜合征腎損傷的保護作用及對代謝紊亂的影響［J］.北京大學學報(醫學版)，2002，34(5):542－553.

［14］丁 煒，李驚子，鄒萬忠，等.黃芪當歸合劑對腎病綜合征鼠腎轉化生長因子β1的影響［J］.中華腎臟病雜志，1998，14(4):229－232.

［15］魯 盈，李驚子，鄭 欣，等.黃芪當歸合劑對腎病綜合征血清脂譜和腎小球硬化的影響［J］.中國中西醫結合雜志，1997，17(8):478－480.