沙利度胺聯合甲氨蝶呤與來氟米特治療重度類風濕關節炎療效觀察

官曉紅，陶 黎，劉瀟瀟，任麗蓉，練 穎，胡 謙

(成都市第一人民醫院血液風濕科，四川 成都610041)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種危害人類健康的慢性關節炎，基本病理改變為滑膜炎，其致殘率高，嚴重影響患者的生活質量。目前臨床上以非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)減輕患者關節腫痛/晨僵等癥狀，慢作用藥物(DMARDs)改善病情、減少關節骨破壞、阻止致殘。甲氨蝶呤、來氟米特是目前國內外認可的治療RA有確切療效的重要藥物，但對一些重度活動的RA，療效仍不滿意。研究發現，沙利度胺作為新型的抗類風濕藥物，因其具有抗血管形成、抗炎、免疫調節作用[1]，越來越廣泛的應用于臨床。本研究觀察了在甲氨蝶呤+來氟米特基礎上加用沙利度胺治療RA的療效、安全性及對血管內皮生長因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2007年4月至2010年4月RA患者65例，年齡21～65歲[(42±8)歲]，其中男12例，女53例，病程0.2～18年。納入標準：①符合2009年美國風濕協會RA診斷標準[2]，②年齡18～65歲，關節疾病活動度評分(disease activity score，DAS 評分)[3]＞ 3.7 分，屬重度活動期 RA 患者;③已使用甲氨蝶呤、糖皮質激素、非甾體抗炎藥劑量穩定達4周以上。排除標準：①合并其他免疫系統疾病，及心血管、腎臟、肺部的疾病、腫瘤、感染等;②試驗期間關節腔內接受皮質激素治療和使用除甲氨蝶呤以外的其他慢作用藥物治療。65例患者根據性別及年齡相似進行配對，運用隨機數字表分為兩組，分為A、B兩組。兩組患者在年齡、病程、性別構成、臨床指標和實驗室指標等基線資料比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 A組：甲氨蝶呤(上海信益藥業生產，2.5 mg/片)10mg/w 口服;來氟米特(商品名：愛若華，蘇州長征－欣凱制藥廠生產，10 mg/片)20 mg/d×3天后減量為10 mg/d口服。B組：沙利度胺(商品名：反應停，常州制藥廠生產，25 mg/片)初始劑量為50mg QN，一周后逐漸加量至100mg QN，余治療同A組。治療開始時兩組均加用NSAIDs及小劑量潑尼松，種類及用法用量相同，6～8周后停用。

1.3 觀察指標 治療前后每月檢查關節腫脹個數、關節壓痛個數、晨僵時間、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR，魏氏法)、C-反應蛋白(c-reactive protein，CRP，透散射免疫比濁法)、類風濕因子(rheumatoid factor，RF，透散射免疫比濁法)、肝腎功、血常規、血管內皮生長因子水平(VEGF，ELISA試劑盒檢測)等。治療半年，進行28關節疾病活動度評分(DAS28)和療效綜合評價[4]。療效綜合評價按癥狀體征改善程度分為四級，即顯效(癥狀體征改善＞75%)、有效(癥狀體征改善50% ～75%)、好轉(癥狀體征改善30% ～50%)和無效(癥狀體征改善＜30%)。

1.4 統計學方法 計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗;計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 VEGF水平、血紅蛋白(HGB)及病情活動度指標 如表1所示，兩組患者VEGF、HGB及各項病情活動度指標治療后均明顯改善，除A組的HGB外，與治療前比較差異均有統計學意義(P＜0.05);治療后B組VEGF、HGB及各項病情活動度指標的改善優于A組，差異有統計學意義(P＜0.05)。

表1 兩組治療前后疾病活動度及血紅蛋白(HGB)比較

2.2 兩組DAS28評分及療效綜合評價 治療后B組DAS28評分低于A組，差異有統計學意義(P＜0.05)，但療效與A組差異無統計學意義(P＞ 0.05)，見表2。

表2 兩組DAS28評分及療效綜合評價

2.3 藥物不良反應 65例患者用藥后29例出現藥物不良反應，占 44.6%。其中 A組 16例(占45.7%)，B 組 13 例(占 43.3%)，差異無統計學意義(P＞0.05)。不良反應包括：消化道反應(A組2例、B組3例)，白細胞減少(A組3例、B組2例)，皮疹(A組1例、B組1例)，圍神經病變(A組2例、B組1例)，便秘(A組4例、B組4例)，肝功能受損(A組2例、B組1例)，加用保肝藥后恢復正常;A組心動過緩及疲乏、嗜睡各1例;B組頭昏、頭痛1例。

3 討論

RA是一種慢性對稱性多關節炎為主要表現的全身自身免疫性疾病，其病理改變為慢性滑膜炎和血管翳形成。其中關節軟骨表面的血管新生是RA病理過程的中心環節得到了一致公認[5]。近年來的研究表明，沙利度胺具有抑制血管新生，免疫調節和抗炎作用，其抗血管生成機制主要是降低VEGF，抑制內皮細胞生長來介導的[6]。VEGF由內皮細胞和單核細胞釋放，是有效的血管生成刺激物，VEGF與特異性的受體結合并刺激信號轉導，引起內皮細胞增殖、血管新生，新生的血管又加重炎性癥狀，破壞關節滑膜組織。有研究還提示VEGF還可以刺激內皮細胞產生IL-6參與細胞增殖。本研究結果顯示，在傳統治療藥物甲氨蝶呤、來氟米特基礎上加用沙利度胺，可顯著降低VEGF的表達，減少血管內皮細胞增殖，從而減少新生血管生成，抑制滑膜炎癥和關節破壞。沙利度胺還通過限制kB抑制因子(IkB)酶活性來封閉核因子-kB(NF-kB)的活化來發揮作用[7，8];同時，還通過作用于腫瘤壞死因子(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)等炎性細胞因子而發揮抗炎免疫作用[9]。貧血是RA常見的關節外癥狀，有些動物實驗結果表明，沙利度胺通過抑制TNF-α促進骨髓紅系組細胞集落的形成，增加骨髓紅系造血，從而改善貧血[10]。Lehman 等[11]應用沙利度胺治療13例難治性幼年RA，6個月后10例患者達到50%緩解并且血紅蛋白水平明顯提高。

本研究結果表明，在傳統治療藥物甲氨蝶呤、來氟米特基礎上加用沙利度胺，能顯著改善RA患者病情，降低VEGF水平，尤其在改善關節外癥狀貧血方面更具優勢，且患者對該藥物耐受良好，為治療RA提供了一種新的手段。沙利度胺老藥新用，希望其免疫調節和抗炎的特性為更多的風濕病患者帶來益處。

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