雷替曲塞聯合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌近期療效觀察

時淑珍 付靜 董笑洋

化療是晚期結直腸癌的主要治療方法，目前大腸癌的化療多主張用5-氟尿嘧啶(5-Fu)或類似物為基礎的化療方案,一旦耐藥，晚期結直腸癌的療效將大為降低。雷替曲塞是一種喹唑啉葉酸鹽類似物，通過抑制胸腺嘧啶合成酶起作用。與5-Fu相比，雷替曲塞具有更強的抗人結腸癌腫瘤細胞的活性及較輕毒性。本研究從2011年6月-2012年12月應用雷替曲塞或5-Fu/亞葉酸鈣(LV) 聯合奧沙利鉑方案治療晚期結直腸癌40例，對其近期療效及不良反應進行評價，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取經病理學證實的40例晚期結直腸癌患者，符合以下條件：年齡在25～70歲之間；有客觀可測量的腫瘤病灶；入組病例可以是初治或復治患者，初治患者為從未接受過化療或者輔助化療結束6個月后復發轉移者;復治患者為對腫瘤病灶做過1個化療方案無效（PD）或輔助化療結束6個月內復發轉移者，未使用過奧沙利鉑，且已停用化療1個月以上；Karnofsky(KPS)評分≥70分，預計生存期在3個月以上；化療前檢查血常規、心肝腎功能基本正常。隨機分為兩組，治療組20例,其中男性16例，女性4例，中位年齡54歲;對照組20例其中男性15例，女性5例;中位年齡55歲。兩組患者在性別、年齡、KPS評分、病理、分期及原發灶是否手術方面無統計學意義（P＞0.05）,具有可比性。

1.2 治療方法 治療組: 雷替曲塞(雷替曲塞注射液，江蘇正大天晴藥業股份有限公司)3mg/m2d1;奧沙利鉑130mg/m2d1。對照組: 亞葉酸鈣200mg/m2d1-5；氟尿嘧啶375mg/m2d1-5；奧沙利鉑130mg/m2d1。兩方案均以21d為1周期，每2個周期評價療效及不良反應。

1.3 療效及毒副反應的評價標準 按照RECIST標準評價療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩定（SD）和病情進展（PD）。以CR+PR計算客觀有效率，以CR+PR+SD計算臨床獲益率。藥物的毒副反應按NCI-CTC（3.0版）抗癌藥物不良反應分度標準分為0～Ⅳ度。

1.4 統計學方法 用SPSS13.0軟件進行統計分析處理。療效和不良反應用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效 40例患者均可評價療效和不良反應。治療組和對照組的有效率分別為45.0%(9/20) 和15.0%(3/20)，兩組間比較差異有統計學意義（P＝0.038）。臨床獲益率比較，2組分別是80.0%(16/20)和50.0%（10/20）,兩組間比較差異有統計學意義（P＝0.047），見表1。

表1 治療組和對照組近期療效比較[n(%)]

2.2 不良反應 兩組主要不良反應有嘔吐、骨髓抑制、疲勞、周圍神經毒性、轉氨酶增高、脫發及腹瀉。其中治療組轉氨酶升高率高于對照組，對照組嘔吐發生率高于治療組，但均無明顯差異（P＞0.05）。

3 討論

雷替曲塞是英國Zeneca公司開發的一種喹唑啉葉酸鹽類似物，于 1996年在英國上市。它屬于細胞毒抗癌藥物，通過抑制胸腺嘧啶合成酶(TS)起作用。它還能通過還原型葉酸甲氨蝶呤細胞膜載體被細胞主動攝取，進入細胞后能快速完全地被葉酸基聚谷氨酸合成酶代謝為一系列多聚谷氨酸類化合物。這些多聚谷氨酸類化合物是比雷替曲塞更強的TS抑制劑，能夠抑制細胞DNA 的合成，并且在細胞內潴留長時間地發揮細胞毒作用。

雷替曲塞對于晚期結直腸癌的療效已被證實。國外多項大型Ⅱ期及Ⅲ期臨床試驗[1-3]均證實，雷替曲塞對比5-Fu/LV方案的療效相當，但其引起的黏膜炎可以降至最低限度，甚至可避免發生，含雷替曲塞的給藥方案療效確切，簡便易行。

多項臨床試驗顯示，奧沙利鉑聯合雷替曲塞方案治療晚期結直腸癌的RR在16%～54%，中位PFS為4～10.3個月,中位總生存時間(OS)為 9～14.8 個月[4-5]。

本研究中，治療組和對照組的有效率分別為45.0%(9/20)和15.0%(3/20)，兩組間比較差異有統計學意義（P＝0.038）。臨床獲益率比較，2 組分別是 80.0%(16/20)和 50.0%（10/20）,兩組間比較差異有統計學意義（P＝0.047）。提示雷替曲塞聯合奧沙利鉑較傳統的5-FU/CF聯合奧沙利鉑方案能使患者獲益更多。

與雷替曲塞相關的不良事件主要是中性粒細胞減少和轉氨酶升高。兩組主要不良反應有嘔吐、骨髓抑制、疲勞、周圍神經毒性、轉氨酶增高、脫發及腹瀉。其中治療組轉氨酶升高率高于對照組，對照組嘔吐發生率高于治療組，但均無明顯差異（P＞0.05）。

綜上所述，雷替曲塞聯合奧沙利鉑方案為晚期結直腸癌有效的姑息治療方案，尤其是5-FU類藥物治療失敗的患者，更值得參考應用。

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