難治性丙型肝炎臨床治療的研究

劉加順 陳濤 劉麗麗

丙型肝炎病毒(HCV)感染患者目前在全球分布廣泛,感染人數占全球人口的3%左右，而且主要集中在發展中國家。我國目前也是主要的感染地區，據報道我國人群HCV感染率為3.2%。難治性丙型肝炎一般指的是病毒學無應答或應答率低,主要基于患者與病毒兩方面因素。由于患者感染HCV后往往并沒有特異的臨床表現,直至疾病后期出現肝硬化等嚴重狀況時才會就診,還有一部分患者除了感染HCV病毒以外,還出現了合并代謝綜合征[1]。所以臨床專家提出了難治的概念，目前，全球公認的標準治療方案就是聚乙二醇干擾素(PegIFNo)聯合利巴韋林(RBV)治療，療程一般較長（24～48周），用藥劑量較大?，F將應用聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療難治性丙型肝炎患者的臨床分析資料報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年3月-2012年5月收治的56例難治性丙型肝炎患者為研究對象。其中，男性34例，女性22例，年齡24～70歲，平均年齡為(37.3±8.7)歲。所有患者均為運用聚乙二醇干擾素治療前曾使用過普通的干擾素聯合利巴韋林治療為無應答或復發的患者。臨床癥狀上，所有患者都檢查2次以上且血清抗HCV抗體呈陽性,熒光定量、肝功能檢測的ALT、AST與白蛋白都在一定的合理范圍之中，所有患者總膽紅素均在正常范圍,再運用國家制定的病毒性肝炎預防與治療方案進一步診斷。

1.2 方法 對所選的難治性丙型肝炎患者均采用聯合治療，首先是對患者采用肌肉注射聚乙二醇干擾素180μg,每周注射一次,注射一個療程（一般為48周）。觀察患者血液中的白細胞數量，當患者血液中白細胞總數低于1.5×109/L 或中性粒細胞數低于0.75×109/L時，應及時對患者進行減量或暫停1～2次,等到患者血液中白細胞數回升至2.55×109/L或者中性粒細胞數回升注射值（1.0×109/L），再肌肉注射原來的劑量。對于無應答或者應答后又重新復發的患者應該采取加大劑量或者延長藥物治療時間進行治療。在患者注射聚乙二醇干擾素的同時，口服利巴韋林,每天服用900～1200mg這個治療窗范圍量的藥物，服用1個療程（一般為48周）。在治療過程中，每隔12周（即第12、24、48 周）對患者進行血清、白細胞量檢測。在治療結束后第24周檢測血清HCV-RNA的值,每次檢查時也要復查患者的血常規以及肝功能等。同時觀察與記錄藥物的各種不良反應。在研究過程中，在沒有特殊病情惡化的情況下，所有患者原則上都不另外服用護肝、降酶及抗病毒之類的藥物[2]。治療結束后，依然對50名患者進行定期調查，對于無應答或者應答后又重新復發的患者，應加大劑量或者延長治療時間，同時附加更長時間的跟蹤調查，觀察患者的實時病情發展，給予其他優化方案。

1.3 觀察指標 服藥后，將患者情況分為早期應答、持續應答、治療結束應答、部分應答、無效以及復發六個不同階段或程度，均進行肝功能(包括ALT、AST、膽汁酸等）、白細胞數量、B超、食道吞鋇X線放射影像以及心電圖等各項檢查，記錄患者資料。

1.4 實驗安全性評價 服用藥品后，記錄并統計各種藥物的不良反應情況，用藥前后均進行血、尿常規及肝、腎功能檢查。

1.5 統計學方法 應用SPSS13.0軟件對提供的數據進行統計學分析，計量資料以均數±標準差(±s)的形式表示，組間比較采用t檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 療效分析 本組病例均完成了治療工作，在治療過程中均未使用其它抗生素，丙氨酸轉氨酶(ALT)指標長期升高。在征得患者同意的情況下，進行聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療，治療過程中未發現心臟異常現象。在治療完成后依然對患者進行跟蹤調查。56例難治性丙型肝炎運用聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療的臨床療效見表1。

表1 56例難治性丙型肝炎運用聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療的臨床療效

2.2 肝功能檢測 56例患者在早期應答時，有24例患者血清的各項檢測指標已經恢復到正常值，40例在治療結束時達到正常范圍值，56例患者均未出現血清白蛋白等方面的異常。

2.3 不良反應 對患者進行一些相關參數的檢查，并跟蹤記錄。以血液WBC值、體溫值、中性粒細胞數等為主要的檢查指標，檢查發現只有4例出現了血液WBC值的偏低，針對這幾個患者給予減少藥物劑量治療。大多數患者都有些低燒（低于38℃），屬于正常臨床現象。有少數患者的睡眠受到了一定程度上的影響。

3 討論

丙型肝炎病毒(HCV)正是因為它的病毒應答率低，復發率高而被廣大醫療工作者認為是難治性肝病。該病在目前社會發病率高，分布廣泛而越來越受到人們的關注，再加上它的危害性大，不斷成為社會媒體關注的焦點。從基因上來說，難治性丙型肝炎多為 1、4 型。

聚乙二醇（PEG）作為一種很好的新型化學合成溶劑，具有無刺激性、無毒、水溶性好、化學反應中顯現惰性等特性,被廣泛用于食品衛生行業[3]。臨床上將聚乙二醇與干擾素合理地共價結合可以很好地提高干擾素的生物學活性,從根本上阻止被相關蛋白酶的降解,保持干擾素在體內的一定濃度[4]。從藥物代謝動力學的角度來說，也減少腎小球濾過及減少免疫原性,降低了藥物在體內的代謝與排泄速率。再者由于分子量大,在血清中的半衰期時間長,血藥濃度波動幅度不大，從而從根本上降低了藥物不良反應，提高了患者對藥物治療的滿意度和實際的療效。本研究中應用聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療難治性性丙型肝炎的持續應答率為53.6%,說明了聯合用藥對于該病有著明顯的作用。對于復發性的以及無應答的患者給予加大劑量與延長藥物的作用時間，并跟蹤治療，近一半人取得一定的療效。

西醫認為難治性丙型肝炎是病毒引發的，而且這種病毒應答性還不強，導致該疾病難以治療。中醫認為難治性丙型肝炎從致病因素與臨床癥狀等特性上分析,屬于中醫學中的“疫毒”、“虛勞”、“黃疸”、“脅痛”、“癥積”等方面[5]。廣大中醫學者普遍認為難治性丙型肝炎屬于陰邪濕毒、濕熱疫毒、邪氣伏藏等范疇。患者身體虛弱或以往有濕熱內阻,又感邪毒,困阻中焦,因而導致脾胃失健、肝氣郁阻、通泄不利、氣滯血瘀,等到病發嚴重至后期,由于邪氣愈盛而正氣愈虛,形成中醫學上認為的虛實夾雜的矛盾局面?，F代醫學是有史以來發展最快的時期，我們融匯中外，通理古今，應用中西醫結合的方法治療難治性丙型肝炎,即一方面采用西藥抗生素來抑制病毒的生長繁殖，另一方面采用中藥的方劑提高HCV與RNA的轉陰率以及減輕患者在疾病進展過程中的癥狀發展，提高試驗的安全性，減少治療中的一系列不良反應。目前，這種中西醫結合治療還處于孕育階段，還需要進一步地探索，但現階段應用中醫藥治療可以提高患者的免疫應答,改善因為西藥的注射而導致的代謝紊亂。

今后，深化對難治性丙型肝炎的臨床研究，不斷引入新理論與新方法，必將會給難治性丙型肝炎患者帶來福音。

[1]張英,朱建蕓,曾麗嬌,等.聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎[J].臨床研究論著,2008,8(8):810-812.

[2]賀莉.難治性丙型肝炎患者初始治療加大劑量療效觀察[J].山西醫藥雜志,2011,40(12):1223-1224.

[3]金仲品.難治性丙型肝炎藥物治療的研究概況[J].濱州職業學院學報,2010,7(2):43-46.

[4]朱計芬,鐘惠玲,劉細玲,等.聚乙二醇干擾素、利巴韋林聯合治療慢性丙型肝炎的療效[J].當代醫學,2012,18(36):131-132.

[5]于曉雯,薛博瑜.難治性丙型肝炎中西醫治療研究[J].長春中醫藥大學學報,2013,29(1):97-99.