丁苯酞軟膠囊對急性腦梗死血流動力學的影響

尹春麗，王耀伍，王麗英

（河北醫科大學附屬唐山市工人醫院：1.神經內科；2.神經外科 063000）

近年來，隨著對急性缺血性腦血管病病理生理研究的深入以及影像學的迅猛發展，利用CT灌注成像（cerebral perfusion imaging，CTP）評價急性腦缺血程度，顯示缺血半暗帶，已成為國內外研究的熱點［1－3］。丁苯酞軟膠囊是國家一類新藥，其動物試驗及臨床藥理研究顯示其有改善缺血腦灌注，保護線粒體的作用。本試驗是利用CTP從影像學腦血流動力學指標的變化，判定丁苯酞軟膠囊對缺血腦組織的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年8月至2010年12月就診于本院神經內科及急診科的急性腦梗死患者，診斷符合第4屆全國腦血管病學術會議修訂標準［4］，發病時間6h內臨床判定為急性大腦半球腦梗死，經頭CT檢查排除出血后，分成試驗組和對照組。試驗組62例，其中男32例，女30例，年齡45～78歲，平均（55.94±8.35）歲；對照組60例，其中男28例，女32例，年齡48～77歲，平均（53.50±9.21）歲。試驗組患者平均就診時間為（4.45±1.15）h，對照組患者平均就診時間為（4.40±1.18）h。兩組性別、年齡及平均就診時間差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法 患者知情同意后，立即行頭部CTP檢查，采用西門子產64排螺旋CT機在大腦主干層面進行連續掃描，同時經肘前靜脈注射非離子型對比劑歐乃派克（300mg／mL）15～20mL。各組均延時20s，掃描間隔1s，掃描時間1s。兩組患者均常規予以拜阿司匹林口服抗血小板聚集，丹紅注射液靜脈滴注（菏澤步長制藥有限公司40mL加0.9%氯化鈉或5%葡萄糖250mL）活血通絡治療，試驗組在此基礎上加用丁苯酞軟膠囊0.2g口服，每6小時1次。治療12h后復查CTP情況。

1.3 圖像處理 剔除首次CTP檢查無異常、無法測量異常者及依從性差者。將數據傳輸到工作站，使用Brain Perfusion軟件包進行后處理。得到一系列腦灌注參數圖，包括腦血流量（cerebral blood flow，CBF）、腦血容量（cerebral blood volume，CBV）、平均通過時間（mean transit time，MTT）、達峰時間（time to peak，TTP）參數圖。由兩名有經驗的神經影像診斷醫生分別對這些圖像進行分析，在各參數的偽彩圖上調節閾值，形成目測最敏感的灌注異常區，再共同閱片，對灌注異常區達成一致意見。取灌注圖中病變范圍最大的層面進行測量。以CBV參數圖上血流明顯下降區作為缺血中心區，以CBF／CBV不匹配區作為缺血邊緣區－即缺血半暗帶，分別于缺血邊緣區及缺血中心區手工勾畫ROI，分別測量相應區的CBF、CBV、MTT、TTP值。記錄各區內各灌注參數的平均值。兩次檢查層面選擇及圖像處理方式保持一致。

表1 兩組患者治療前后缺血中心區CTP灌注參數比較（±s）

表1 兩組患者治療前后缺血中心區CTP灌注參數比較（±s）

治療前治療后組別CBF CBV MTT TTP試驗組（n＝62） 17.38±11.73 33.13±12.30 301.40±130.26 147.38±22.98 17.63±11.79 33.40±12.39 301.14±12 CBF CBV MTT TTP 9.85 147.38±22.41對照組（n＝60） 17.70±10.59 35.43±11.65 305.25±95.25 152.26±22.69 17.98±10.87 35.14±11.81 304.50±94.50 152.37±23.97

表2 兩組患者治療前后缺血邊緣區CTP灌注參數比較（±s）

表2 兩組患者治療前后缺血邊緣區CTP灌注參數比較（±s）

＊：P＜0.05，＊＊：P＜0.01，與試驗組比較。

治療前治療后組別CBF CBV MTT TTP CBF CBV MTT TTP＊＊試驗組（n＝62） 47.65±12.87 63.02±12.94 134.38±22.85 130.84±15.65 83.41±10.34 74.66±17.10 108.91±5.23 108.86±7.71對照組（n＝60） 48.71±13.56 65.92±19.04 135.88±23.86 130.34±14.86 63.19±13.84＊＊63.73±15.11＊ 113.47±7＊ 115.21±4.32

表3 試驗組患者治療前后CTB灌注參數的組內比較（±s）

表3 試驗組患者治療前后CTB灌注參數的組內比較（±s）

＊＊：P＜0.05，與治療前比較。

缺血中心區缺血邊緣區時間CBF CBV MTT TTP CBF CBV MTT TTP治療前 17.38±11.73 33.13±12.30 301.40±130.26 147.38±22.98 47.65±12.87 63.02±12.94 134.38±22.85 130.84±15.65治療后 17.63±11.79 33.40±12.39 301.14±129.85 147.38±22.41 83.41±10.34＊＊74.66±17.10＊＊108.91±5.23＊＊108.86±7.71＊＊

表4 對照組患者治療前后CTD灌注參數的組內比較（±s）

表4 對照組患者治療前后CTD灌注參數的組內比較（±s）

＊＊：P＜0.05，與治療前比較。

缺血中心區缺血邊緣區時間CBF CBV MTT TTP CBF CBV MTT TTP治療前 17.70±10.59 35.43±11.65 05.25±95.25 152.26±22.69 48.71±13.56 65.92±19.04 135.88±23.86 130.34±14.86治療后 17.98±10.87 35.14±11.81 304.50±94.50 152.37±23.97 63.19±13.84＊＊63.73±15.11 113.47±7.00＊＊115.21±4.32＊＊

2 結 果

2.1 CT情況 試驗組常規CT檢查12例有非責任區病灶（19%），4例患者CT檢查提示有早期腦梗死征象（6%），表現為病灶區密度輕度減低，腦溝消失。62例患者CTP檢查均提示責任區異常灌注改變，表現為MTT、TTP延遲，CBF降低，CBV正常或降低。對照組常規CT檢查8例有非責任區病灶（13%），2例患者CT檢查提示有早期腦梗死征象（3%）。60例患者CTP檢查均提示責任區異常灌注改變。

2.2 CTP示各灌注參數情況

2.2.1 治療前 缺血中心區及邊緣區各灌注參數試驗組與對照組比較差異均無統計學意義（表1、2）。

2.2.2 治療后 試驗組及對照組治療前后缺血中心區各灌注參數比較差異無統計學意義（P＞0.05），提示缺血中心區腦組織損傷已不可逆。試驗組治療后缺血邊緣區CBF、CBV較治療前升高，MTT、TTP較治療前縮短，治療前后各灌注參數比較差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組治療后缺血邊緣區CBF較治療前升高，MTT、TTP較治療前縮短，治療前后各灌注參數比較差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組治療后缺血邊緣區灌注均有改善（表3、4）。治療后缺血中心區試驗組與對照組比較差異無統計學意義，缺血邊緣區試驗組較對照組CBF、CBV升高，MTT、TTP縮短，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示丁苯酞治療組患者缺血邊緣區腦灌注較對照組改善明顯。

3 討 論

本研究中122例患者僅6例CT顯示有腦梗死早期征象，其余116例均未見功能區病變，但CTP檢查122例患者均有與臨床癥狀相對應的腦灌注異常區。Wintermark等［5］研究認為，CTP發現灌注異常的敏感性為90%，特異性為100%。而Nabavi等［6］研究發現CBF參數圖對腦缺血程度判斷的敏感性為93%，特異性98%。就具體指標而言，CBF對判斷腦缺血具有較高的敏感性和特異性；CBV的敏感性較低，特異性較高；MTT特異性較低，敏感性較高，是CBF良好的輔助診斷指標。利用CTP能夠顯示急性缺血后腦灌注異常區，并區分其中可逆性腦組織損傷（缺血半暗帶）與不可逆性腦組織損傷（梗死區）。Wintermark等［7］研究指出，CBV值下降與最終梗死體積具有良好的相關性（r＝0.82），并且觀察到CT灌注成像參數圖缺血面積大于最終梗死面積，并發現輕、中度腦缺血患者CBF圖異常面積大于CBV和TTP圖，勾畫出腦梗死中心區與半暗帶區，并經MR灌注成像證實，早期CBV下降的程度與隨后的梗死程度一致。因此提出了CBF／CBV不一致的概念，它與PWI／DWI不一致一樣，是一種顯示梗死中心與缺血半暗帶的良好指標。因此本試驗以CBV參數圖上血流明顯下降區域作為缺血中心區，以CBF／CBV不匹配區作為缺血邊緣區，即缺血半暗帶區。急性腦梗死后，梗死灶中央神經元壞死，邊緣區尚有未死亡的缺血半暗帶，缺血半暗帶在時間和空間上是一動態的過程，若缺血持續，邊緣區大部分細胞壞死，中心區逐漸擴大；若缺血情況得以改善，則缺血半暗帶得以恢復，最終梗死范圍縮小。治療腦梗死有效的方法就是恢復血供，挽救瀕死腦組織。本研究中無論試驗組、對照組缺血中心區腦組織灌注均無明顯改變，表明腦組織已壞死，不可逆。而缺血邊緣區兩組均有改善，故搶救缺血半暗帶是治療的關鍵。試驗組要明顯好于對照組，提示丁苯酞軟膠囊能明顯改善缺血邊緣區腦灌注，明顯恢復缺血邊緣區的腦血流。

丁苯酞軟膠囊為國家一類新藥，是左旋芹菜甲素人工合成的消旋體，藥效學研究顯示，該藥可以阻斷缺血性腦卒中導致的腦損傷的多個病理環節，明顯縮小局部腦缺血的梗死面積，減輕大腦水腫程度，改善大腦的能量代謝，促進腦缺血區域的微循環及腦血流量，有效抑制腦血栓的形成及血小板的聚集。該藥能降低花生四烯酸的含量，升高腦血管內皮一氧化氮和前列腺素2水平，降低細胞內鈣濃度，抑制氧自由基，提高抗氧化活性。徐皓亮等［8］研究顯示，丁苯酞預防和治療給藥均可增加大腦中動脈阻斷（MCAO）后腦微動脈管徑和血流速度，改善軟腦膜微循環。有學者發現丁苯酞能增加正常大鼠和MCAO后紋狀體的腦血流，預防和治療給藥都能使MCAO后減少的rCBF明顯增加［9］。且能促進缺血腦組織血管內皮生長因子（VEGF）的表達，增加病灶周圍血管數量［10］，激發腦血流儲備、結構儲備，有效改善缺血區低灌注。崔麗英等［11］對丁苯酞軟膠囊治療急性缺血性卒中的隨機雙盲對照研究的臨床實驗報告中顯示，丁苯酞軟膠囊能明顯改善神經功能缺損程度。臨床情況的改善能間接反映缺血腦組織的血流恢復情況。CTP檢查通過監測治療前后的腦血流動力參數的變化，判斷腦組織血流恢復程度，為臨床評價療效提供可靠依據。

本研究從影像學角度，評價并驗證丁苯酞軟膠囊對急性腦梗死患者，改善缺血半暗帶區低灌注，恢復腦血流的作用，為缺血性腦血管病的治療提供新的方向，并為臨床療效判定提供依據與指導。

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