生物制劑益賽普聯合甲氨蝶呤治療難治性類風濕關節炎的療效觀察

汪 珊

（安徽省合肥市第一人民醫院風濕科 230061）

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是以關節炎為主要臨床表現的慢性疾病，隨著病情的進展可導致關節損壞、關節畸形，對患者生活質量的影響較大，是造成勞動能力缺失和致殘的重要原因之一［1］。雖然甲氨蝶呤（MTX）及其他藥物聯合治療起到了一定的效果，但有部分RA患者的臨床癥狀仍較難緩解，屬于難治性類風濕關節炎（resistant rheumatoid arthritis，RRA）。生物制劑益賽普是注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白（rhTNFR），在治療RRA中取得了顯著的效果，得到了臨床醫生的一致認可［2］。本研究選擇了本院收治的30例RRA患者，對生物制劑益賽普聯合甲氨蝶呤治療RRA的效果進行評估，為RRA的治療提供科學的依據，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 30例患者均為本院2011年1月至2012年8月門診及住院治療的RRA患者，經美國風濕病學會（ACR）制定的RA診斷標準進行確診［3］。其中男12例，女18例，年齡19～71歲，平均（38.2±8.5）歲。病程2～10年，平均病程（6.4±1.2）年。臨床癥狀為關節腫脹、觸痛、晨僵等。患者至少使用過1種病情改善藥物（DMARD）治療1年以上，或采用2種以上DMARD藥物治療半年以上，但沒有明顯效果，病情仍處于活動期。有20例患者曾使用糖皮質激素治療。患者在本次治療前停止用藥1個月以上。30例患者被分組為聯合治療組和對照組，每組15例，聯合治療組男6例，女9例，平均（37.8±8.3）歲，平均病程（6.3±1.1）年；對照組男6例，女9例，平均（38.6±8.8）歲，平均病程（6.5±1.3）年。所有患者對本研究知情同意，并簽署知情同意書，兩組患者的性別、年齡差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 對照組患者采用甲氨蝶呤進行治療，每周15 mg，口服治療。聯合治療組患者采用生物制劑益賽普聯合甲氨蝶呤進行治療。益賽普劑量為每次12.5～25.0mg，每周2次，皮下注射治療。甲氨蝶呤的劑量和用法同對照組。治療3個月為1個療程。治療后隨訪1年，每月隨訪1次，對療效進行評價。

1.3 療效評價標準 根據臨床癥狀和實驗室檢查結果對患者的治療效果進行綜合評估。顯效：關節痛、關節腫脹、晨僵等癥狀明顯緩解，晨僵時間明顯縮短，C反應蛋白、類風濕因子、紅細胞沉降率等指標下降超過75%；有效：關節痛、關節腫脹、晨僵等癥狀減輕，C反應蛋白、類風濕因子、紅細胞沉降率等指標下降30%～75%；無效：關節痛、關節腫脹、晨僵等癥狀無改善，C反應蛋白、類風濕因子、紅細胞沉降率等指標下降幅度小于30%。采用ACR制定的臨床改善20%標準（ACR20）、臨床改善50%標準（ACR50）、臨床改善70%標準（ACR70）有效率、28個關節的疾病活動度評分（DAS28）評估臨床療效。

1.4 統計學處理 采用SPSS13.0統計軟件進行分析，計量資料以±s表示，計數資料采用率表示，采用成組設計秩和檢驗對兩組療效進行比較，采用精確概率法對兩組有效率進行比較。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療效果的比較 兩組患者均完成治療，隨訪1年無失訪，兩組的治療效果差異無統計學意義（P＝0.26），結果見表1。

表1 兩組的治療效果比較［n（%）］

2.2 兩組患者的ACR20、ACR50、ACR70比較 聯合治療組的ACR20有效率為73.3%，ACR50有效率為46.7%，ACR70有效率為26.7%，顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01），見表2。

表2 兩組 ACR20、ACR50、ACR70比較［n（%）］

2.3 兩組患者的DAS28比較 聯合治療組DAS28為2.4±1.5，對照組為4.3±1.8，二者比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 不良反應發生情況 聯合治療組有2例患者的注射部位出現輕度皮膚紅斑，1例出現口腔潰瘍和脫發。對照組有4例患者出現胃腸道不適反應，1例出現白細胞降低小于1.0×109／L，未有患者因無法忍受藥物不良反應而退出治療。

3 討 論

RA的致殘率較高，但其發病機制尚未明確［4］。有學者認為，腫瘤壞死因子－α（TNF－α）受體機制在RRA的發病中起著重要作用［5］。部分RA患者采用單一藥物治療，往往不能取得較好的效果。以甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、來氟米特、羥氯喹、四環素類抗生素、環孢素等DMARD藥物，采用聯合治療的方式治療RRA日益受到學者的重視［6］。其中甲氨蝶呤是RA的常規治療藥物，費用較低，但根據國內外報道，單獨使用甲氨蝶呤的療效不佳，骨髓抑制等并發癥的發生率較高［7］。因此國內外學者嘗試了甲氨蝶呤聯合環孢素A、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、來氟米特等方法，在緩解關節畸形加重趨勢、防治骨質破壞、提高患者生活質量方面起到了良好的效果［8－9］。近年來生物治療的興起，使RRA患者的治療有了新的思路和方法，認識到各種細胞因子在RA發病過程中發揮了重要的作用［10］。TNF－α拮抗劑、白細胞介素－1受體拮抗劑、白細胞介素－6受體拮抗劑、CD20抗體、CD152抗體等生物制劑治療RRA體現出了特定的療效［11］。其中生物制劑益賽普是生物醫學DNA重組技術發展的產物，是重組TNF受體P75和IgG Fc段的融合蛋白，可通過競爭性地阻斷TNF－α與受體的結合，抑制TNF的活性，起到調節炎癥反應的作用。有文獻報道，益賽普治療RRA特異性較高，起效時間較快，一般3個月內即可達到應有的效果［12］。因此美國食品藥品管理局（FDA）在1998年批準益賽普用于RA的治療。但益賽普單獨治療RA也存在一些問題，如停止使用益賽普后，患者病情容易發生反復，使其必須接受長期的藥物治療［13］。這樣就可能會導致患者的免疫力下降，容易發生院內感染、充血性心力衰竭等［14］。本研究對生物制劑益賽普聯合甲氨蝶呤治療RRA的療效進行了觀察，結果顯示，聯合治療組患者的不良反應較小，聯合治療組的ACR20有效率為73.3%，ACR50有效率為46.7%，ACR70有效率為26.7%，顯著高于對照組。另外，有國外學者對益賽普治療后出現局部皮膚紅斑、瘙癢癥狀進行了報道［15］。本研究聯合治療組也發現了2例患者出現輕微紅斑，但在對癥治療后立即緩解。

綜上所述，使用生物制劑益賽普和甲氨蝶呤聯合治療RRA，可盡快緩解患者臨床癥狀，減少致殘率，提高患者生命質量，具有較好的臨床療效。

［1］ 陳俊偉，李小峰，張莉蕓，等.短期益賽普與甲氨蝶呤環磷酰胺聯合治療類風濕關節炎的安全性研究［J］.中國藥物與臨床，2008，8（6）：455－456.

［2］ 黃建林，吉潔若，趙麗珂，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療類風濕關節炎有效性和安全性研究［J］.中國藥物與臨床，2006，6（7）：543－545.

［3］ 中國醫學科學院.類風濕關節炎診治指南［J］.中華風濕病學雜志，2003，7（4）：250－254.

［4］Iain BM，Georg S.Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis［J］.Nature Reviews Immunology，2007，7（3）：429－442.

［5］ van OM，Levarht EW，Sont JK，et al.Clinical efficacy of infliximab plus methotrexate in DMARD naive and DMARD refractory rheumatoid arthritis is associated with decreased synovial expression of TNF alpha and IL18but not CXCL12［J］.Ann Rheum Dis，2005，64（4）：537－543.

［6］ 張乃崢.臨床風濕病學［M］.上海：上海科學技術出版社，1999：426－432.

［7］ 呂英春，姜國平，李慧穎，等.益賽普與甲氨蝶呤聯合應用治療類風濕性關節炎［J］.吉林醫學，2009，30（11）：1040－1041.

［8］ van VRF，Geborek P，Forslind K，et al.Conventional combination treatment versus biological treatment in methotrexate－refractory early rheumatoid arthritis：2year follow－up of the randomised，non－blinded，parallelgroup Swefot trial［J］.Lancet，2012，379（9827）：1712－1720.

［9］ Antony T，Jose VM，Paul BJ，et al.Efficacy and safety of leflunomide alone and in combination with methotrexate in the treatment of refractory rheumatoid arthritis［J］.Indian J Med Sci，2006，60（8）：318－326.

［10］楊岫巖，謝彤.難治性類風濕性關節炎的治療［J］.廣東醫學，2001，22（10）：893－894.

［11］何敏華，楊毅梅.來氟米特治療難治性類風濕關節炎臨床療效觀察［J］.中國藥物與臨床雜志，2005，5（5）：391.

［12］張文，焦靜，李夢濤，等.21世紀風濕免疫病的生物治療［J］.臨床藥物治療雜志，2008，6（4）：2－9.

［13］Kekow J，Moots RJ，Emery P，et al.Patient－reported outcomes improve with etanercept plus methotrexate in active early rheumatoid arthritis and the improvement is strongly associated with remission：the COMET trial［J］.Ann Rheum Dis，2010，69（1）：222－225.

［14］Symmons DP，Silman AJ.The world of biologics［J］.Lupus，2006，15（3）：122－126.

［15］Clelland S，Hunek JR.Etanercept injection site reaction［J］.Dermatology Nursing，2005，17（5）：375－380.