環磷酰胺治療兒童激素耐藥性腎病綜合征的臨床觀察

王 莉 馮仕品 鄒 俊 張 偉 羅 葦 謝 敏

成都市婦女兒童中心醫院兒童腎臟科，四川成都 610091

原發性腎病綜合征（primary nephritic syndrome，PNS）是兒童時期常見的腎小球疾病之一，80%左右的患兒對糖皮質激素治療敏感，20%表現為激素耐藥，稱為激素耐藥性腎病綜合征（steriod-resistant nephrotic syndrome，SRNS）[1]，是引起兒童終末期腎臟疾病的主要原因之一[2]。SRNS[3]的定義是足量糖皮質激素治療8周無效的腎病綜合征。目前，SRNS發病機制并不完全清楚，給治療帶來困難。環磷酰胺（CTX）在臨床上常用于治療SRNS患兒，可改善患兒對激素的效應，延長緩解期，減少復發[4]。因此，我們總結了該院2006年6月—2011年6月20例SRNS患兒的臨床資料，為臨床醫師提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

總結2006年6月—2011年6月期間在該院住院診斷為SRNS的20例患兒的臨床資料。SRNS診斷及臨床分型診斷標準參考2001年珠海會議制定標準[3]。所有患者均行腎活檢,病理診斷參照1982年WHO病理分類標準。男：女=11:9，起病年齡1.0～12.9歲，中位年齡2.4歲；臨床分型腎炎型腎病5例，單純型腎病15例。病理類型腎小球輕微病變（MCN）6例，系膜增生性腎小球腎炎（MsPGN）7例，局灶節段性腎小球硬化（FSGS）5例，IgA腎病（IgAN）2例。所有病例隨訪24～72月，平均48.5月。

1.2 治療方案

所有患兒均接受糖皮質激素聯合CTX沖擊治療，方法為：①CTX 8～12 mg/（kg·d），連用2 d為一個療程；間隔2～4周后重復，根據蛋白尿緩解情況，后期CTX沖擊治療間隔改為1個月及3個月，共沖擊6～8次，平均沖擊次數6個療程，總療程3～20個月，平均7.6月，累積劑量＜150～200 mg/kg；CTX沖擊當日及次日給予水化治療；②8/20例在首次CTX沖擊治療前聯合甲基強的松龍（MP）15～30 mg/（kg·d）沖擊，連用3 d后改為口服醋酸潑尼松；③期間予以足量醋酸潑尼松1.5～2 mg/kg.d口服，后規范減量。

1.3 觀察項目

①觀察CTX治療前后過程中血清白蛋白、膽固醇、肌酐、24 h尿蛋白定量及其緩解情況。②不同臨床類型及病理類型對治療的反應。

1.4 治療效果判斷

CTX沖擊治療后評價療效：①完全緩解：臨床癥狀體征消失，血生化及尿檢查完全正常；②部分緩解：臨床癥狀、體征明顯好轉或消失，血清白蛋白、膽固醇正常或基本正常，尿蛋白明顯減少（+～++）；③未緩解：達不到以上標準甚至惡化者。將完全緩解與部分緩解判斷為有效，未緩解為無效。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1

20例患兒中，15例有效，總有效率為75%；其中13例完全緩解（占65%），2例部分緩解（占10%），其病理類型最多為MsPGN，其次為MCN、IgAN。5例無效（占25%），其病理類型中4例為FSGS，1例為MCN。經CTX治療前后患兒24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血清膽固醇較治療前明顯下降（P ＜ 0.05），表1。

2.2 有效組與無效組臨床參數比較

有效組與無效組間比較性別（χ2＝0.60，P ＞ 0.05）、24 h尿蛋白定量（t=0.54，P ＞ 0.05）、血清白蛋白（t=0.49，P ＞ 0.05）、血清膽固醇（t=1.50，P ＞ 0.05）、血清肌酐（t=2.01，P ＞ 0.05）均無統計學差異，而兩組患兒的發病年齡相比，無效組比有效阻年齡小（t=3.07，P ＜ 0.05），差異有統計學意義（表2）。

2.3 影響療效的相關因素比較

2.3.1 臨床類型與治療效果的關系分析 見表3，單純型腎病與腎炎性腎病相比，CTX治療有效率前者高于后者，差異有統計學意義（P ＜ 0.05）。

2.3.2 病理類型與治療效果的關系分析 各種病理類型對CTX治療反應見表4。6例MCN，其中5例完全緩解，1例未緩解，總緩解率為83.33%，非微小病變（包括MsPGN、MsPGN、IgAN）14例，完全緩解8例，部分緩解2例，總緩解率71.42%；二者相比差異無統計學意義（χ2＝2.2，P ＞ 0.05）可能樣本量較少所致。非微小病變中MsPGN緩解率較高，為85.7%。

表1 CTX治療前后患兒24h尿蛋白定量、血清白蛋白、血清膽固醇比較

表2 各組臨床參數比較

表3 不同臨床類型緩解情況[n（%）]

表4 不同病理類型緩解情況

2.4 CTX副反應情況

20例中均未出現嚴重的副反應，有8例患兒沖擊過程中伴有嘔吐反應，均為一過性，給予對癥治療后緩解；1例沖擊后出現一過性白細胞減少；遠期副作用因隨訪時間短而未評估，我們將繼續隨訪。

2.5 隨訪

完全緩解組，隨訪期5/11例復發，4例繼續CTX治療后完全緩解；部分緩解組，隨訪期間復發1/2例，其中1例加用驍悉治愈；未緩解組，2例用驍悉，3例加用FK-506治療。隨訪期間各組均未進展至終末期腎病。

3 討論

兒童SRNS的發病機制目前并不完全清楚，近年來的研究顯示SRNS糖皮質激素耐藥的機制包括糖皮質激素受體（GR）數量、結構異常、GR表達尤其GRβ表達異常、脂代謝紊亂、基因突變如NPHS2、WT1等基因突變有關。病因、發病機制、病理類型不同治療效果及預后也不同。激素耐藥導致長期蛋白尿的存在，而蛋白尿作為一種獨立的致病因素可誘導腎小管間質纖維化，加重腎臟損傷[5]。如果盲目加大激素劑量、延長足量激素療程，不僅對病情不利，反而會增加激素的不良反應，研究顯示長期使用激素可誘導腎臟產生結締組織生長因子，后者的表達與腎小管間質纖維化呈正相關[6]。

CTX聯合激素是目前有效治療SRNS的方法之一。CTX是一種細胞毒藥物，是烷基化抗細胞代謝藥物，該藥物是細胞周期非特異性抑制劑，主要作用于細胞周期S期，干擾DNA的合成，抑制T、B細胞介導的炎癥反應。黃文彥等[7]應用CTX沖擊治療SRNS患兒41例，總有效率為58%；Gulati[8]報告CTX沖擊療法聯合潑尼松治療20例SRNS，其完全緩解率為65%。本資料顯示經CTX治療后，患兒臨床指標（24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血清膽固醇）明顯好轉，完全緩解率為65%，與文獻報道相似。

SRNS對CTX有不同的治療效果，原因可能與其臨床表現及病理類型有關。根據臨床表現不同，兒童PNS可分為單純型和腎炎型，不同的臨床類型對治療的反應程度不一。單純型腎病病理類型多為微小病變型；而腎炎型腎病多為非微小病變型。本資料顯示單純型腎病綜合征對CTX的治療反應較好，15例中有13例有效，總有效率達86.67%，而腎炎型腎病5例中2例緩解，有效率為40%，進一步發現單純型腎病中病理類型主要為MCN，其次為MsPGN，說明臨床表現為單純型的SRNS患兒對CTX的治療效果較好[7]。

本研究還發現CTX治療有效組與無效組在性別、發病前的臨床指標（包括24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血清膽固醇和肌酐）上均無差異，提示24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血清膽固醇及血肌酐的高低與治療效果無關；但無效組的發病年齡較有效組低，平均年齡為1.9歲（1.0～2.6歲），表現為嬰幼兒腎病。嬰幼兒腎病是一種特殊類型的腎病，主要分為3種類型：①先天性腎病綜合征；②彌漫性腎小球系膜硬化；③特發性腎病綜合征。研究顯示嬰幼兒腎病主要表現為腎炎型腎病，病理以MsPGN為主，其次為FSGS、MCN，對激素治療不敏感，而且對其他免疫抑制劑緩解率低[9-10]。本研究中對CTX治療的無效組中，3例為FSGS，其他兩例分別為MsPGN和MCN。4例臨床表現為腎炎型，1例表現為單純型。需換用其他免疫抑制劑治療。

本研究中運用CTX沖擊治療的副作用主要表現為輕度的消化道癥狀，均未出現嚴重的副反應如出血性膀胱炎等，與治療的當日和次日給予充分的水化有關。CTX的遠期副作用如性腺抑制，由于觀察時間較短而未評估，我們將持續隨訪。

綜上所述，CTX治療兒童激素耐藥性腎病安全有效，臨床表現為單純型腎病，及病理類型表現為MCN及MSPGN的患兒緩解率高。

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