甲氨蝶呤治療侵蝕性葡萄胎的血藥濃度監(jiān)測(cè)及不良反應(yīng)觀察

寧俊紅，吳志剛，雷 瑩，張若梅（上海交通大學(xué)附屬國(guó)際和平婦幼保健院藥劑科，上海 200030）

侵蝕性葡萄胎是指葡萄胎組織侵入子宮肌層引起組織破壞或并發(fā)子宮外轉(zhuǎn)移，具有惡性腫瘤行為，治療方法以化療為主[1]。目前國(guó)內(nèi)常用的化療藥物是甲氨蝶呤（methotrexate, MTX），其療效肯定，但不良反應(yīng)發(fā)生率高，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。經(jīng)查閱和分析國(guó)內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)，關(guān)于小劑量MTX治療侵蝕性葡萄胎時(shí)是否需要監(jiān)測(cè)血藥濃度，出現(xiàn)不良反應(yīng)后是否需要用四氫葉酸鈣（CF）解毒，相關(guān)報(bào)道不多，也沒(méi)有權(quán)威指南給出統(tǒng)一的意見。這可能是因?yàn)镸TX在體內(nèi)呈非線性分布，不良反應(yīng)主要與基因遺傳和個(gè)體差異相關(guān)。本文通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)得知，小劑量MTX治療侵蝕性葡萄胎時(shí)，沒(méi)有必要監(jiān)測(cè)血藥濃度，也沒(méi)有必要用四氫葉酸鈣解毒，對(duì)出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)，要及早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)對(duì)癥治療。

1 資料與方法

1.1 觀察對(duì)象

選擇2010年5月- 2011年4月在我院診斷為侵蝕性葡萄胎并化療的10例患者，按照就診時(shí)間先后順序分別將患者編號(hào)為1 ～ 10。入選標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷為侵蝕性葡萄胎，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖均正常。患者年齡為21 ～ 49歲，平均年齡28.4歲；其中，21 ～30歲者7名，31 ～ 40歲者2名，41 ～ 50歲者1名。

1.2 給藥方法

10名患者均給予注射用甲氨蝶呤（規(guī)格：每瓶100 mg，批號(hào)：10112112，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）0.4 mg·kg-1·d-1，每天同一時(shí)間肌注，連續(xù)肌注5 d為一個(gè)療程。從第一次肌注開始，每隔一天測(cè)血清HCG，如HCG下降不符合有效判定標(biāo)準(zhǔn)，可間隔1周后給予第二個(gè)療程。

1.3 血藥濃度測(cè)定

于第一次肌肉注射后的24、72、120 h取患者靜脈血2 mL，利用血藥濃度監(jiān)測(cè)儀測(cè)定甲氨蝶呤的血藥濃度。

2 結(jié)果

2.1 甲氨蝶呤的血藥濃度

10名患者共30份MTX血藥濃度值大多數(shù)都小于1×10-7mol·L-1，遠(yuǎn)低于中毒性血藥濃度值5×10-6mol·L-1[2]。具體的血藥濃度監(jiān)測(cè)值見表1。

表 1 10名患者在不同時(shí)間的MTX血藥濃度監(jiān)測(cè)值. mol·L-1 Tab 1 Values of MTX blood concentration of ten patients in different times. mol·L-1

2.2 MTX的不良反應(yīng)

有6例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中1例出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制。不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間和表現(xiàn)具體見表2。

表 2 不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間和表現(xiàn)Tab 2 Occurrence time and manifestation of adverse reactions

3 討論

3.1 MTX是抗代謝藥，屬于一種葉酸拮抗劑，其通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)的二氫葉酸還原酶結(jié)合，阻斷二氫葉酸轉(zhuǎn)化為具有生物活性的四氫葉酸，導(dǎo)致嘌呤及嘧啶的合成被抑制，從而干擾DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成和胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞分裂[3]。患有侵蝕性葡萄胎時(shí)，滋養(yǎng)細(xì)胞處于增殖活躍狀態(tài)，MTX對(duì)它的抑制作用更敏感，因此臨床常用低劑量（0.4 mg·kg-1·d-1）MTX治療侵蝕性葡萄胎，但不良反應(yīng)發(fā)生較多，有的還很嚴(yán)重。有學(xué)者認(rèn)為不良反應(yīng)與其血藥濃度相關(guān)，需要監(jiān)測(cè)血藥濃度并用CF解救[4-6]，另有學(xué)者觀點(diǎn)則相反。大劑量MTX治療不同腫瘤時(shí)，其血藥濃度在24、48、72 h時(shí)有相應(yīng)的安全濃度范圍，而沒(méi)有權(quán)威部門提供小劑量MTX血藥濃度的界定值，但無(wú)論大劑量還是小劑量，每個(gè)藥物的安全濃度范圍一致。

3.2 通過(guò)監(jiān)測(cè)MTX血藥濃度，所有值都低于中毒性血藥濃度值5×10-6mol·L-1。這主要是因?yàn)樾┝康腗TX就可以殺死處于增殖活躍狀態(tài)的滋養(yǎng)細(xì)胞，而由于劑量小，血藥濃度的監(jiān)測(cè)值就低。由于MTX出現(xiàn)不良反應(yīng)的主要原因是基因遺傳和個(gè)體差異[7]，血藥濃度的監(jiān)測(cè)值低，并不代表不良反應(yīng)少。很多文獻(xiàn)已經(jīng)證實(shí)單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism, SNP）是最常見的一種基因變異，臨床意義重大。亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因C677T的編碼區(qū)為常見的單核苷酸多態(tài)，MTHFR 677 TT/CT 基因型患者使用甲氨蝶呤時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生率更高[8]。

3.3 本文結(jié)果中，10名患者的30份血藥濃度值都低于中毒性血藥濃度值5×10-6mol·L-1，因此認(rèn)為小劑量多次肌注甲氨蝶呤治療侵蝕性葡萄胎時(shí)，監(jiān)測(cè)甲氨蝶呤血藥濃度的意義不大，沒(méi)有必要用四氫葉酸鈣解毒。

甲氨蝶呤的不良反應(yīng)多有報(bào)道[9-10]，本實(shí)驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)有骨髓抑制、肝功能損害、胃腸道反應(yīng)和皮疹。在使用甲氨蝶呤的過(guò)程中，應(yīng)鼓勵(lì)患者多喝水，并密切觀察，出現(xiàn)不良反應(yīng)要及時(shí)對(duì)癥處理，以免引起并發(fā)癥造成不可挽回的后果。

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