氟喹諾酮類藥的藥理分析

律蘭鳳

[摘要]氟喹諾酮類藥物是指含氟的第三代喹諾酮藥物，由于在原有的結(jié)構(gòu)中加入了氟，致使其在藥代學和臨床應用諸方面得以擴大。近年來，隨著β-內(nèi)酰腰類和氨基糖甙類藥物的耐藥菌株的增加，氟喹諾酮類藥物越來越受到臨床工作的重用。

[關(guān)鍵詞]氟喹諾酮類 藥理

[中圖分類號]R97 [文獻標識碼]A [文章編號]1672-5158（2013）06-0447-01

氟喹諾酮類藥物是指含氟的第三代喹諾酮藥物，由于在原有的結(jié)構(gòu)中加入了氟，致使其在藥代學和臨床應用諸方面得以擴大。近年來，隨著β-內(nèi)酰腰類和氨基糖甙類藥物的耐藥菌株的增加，氟喹諾酮類藥物越來越受到臨床工作的重用。因此，為便于臨床上正確地使用該類藥物，現(xiàn)就它們的藥理特點做一簡單的綜述。

一、抗菌活性廣泛

1、本類藥物對革蘭陽性球菌具有抗菌作用，但抗菌活性較對腸桿菌科細菌差。環(huán)丙沙星、氧氟沙星、妥蘇沙星、司帕沙星、培氟沙星等均具有殺菌作用。以環(huán)丙沙星為最強。諾氟沙星對革蘭陽性球菌幾乎無效。

2、對多數(shù)腸桿菌科細菌有良好的殺滅作用，其中以環(huán)丙沙星為最強，依次為司帕沙星、妥蘇沙星、左氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、依諾沙星、諾氟沙星。

3、對奈瑟菌屬的作用以司帕沙星的活性為強，并且強于頭孢噻肟，頭孢他啶等。

4、對流感嗜血桿菌的抗菌活性依次為：司帕沙星>環(huán)丙沙星>氧氟沙星>培氟沙星。

5、對綠膿桿菌的抗菌活性以環(huán)丙沙星最強。諾氟沙星幾乎無活性。

6、對厭氧菌的作用以氧氟沙星為強，環(huán)丙沙星次之。

7、環(huán)丙沙星、司帕沙星、妥蘇沙星對結(jié)核分枝桿菌有效。

8、司帕沙星對衣原體和支原體有很強的抗菌活性。

二、獨特的抗菌作用機制

本類藥物主要是通過抑制細菌內(nèi)的DNA旋轉(zhuǎn)酶，導致細菌不能控制mRNA和蛋白質(zhì)的合成，DNA不能復制，進而影響染色體的形成，細菌最終不能分裂和死亡。故而為快速殺菌劑。

細菌對本類藥物的耐藥性主要是DNA旋轉(zhuǎn)酶A亞單位突變或細菌對藥物的滲透性改變所致，不同于其它藥物的耐藥性是由于質(zhì)粒介導所致。因本類藥物作用機制獨特，并且與其它藥物無交叉耐藥現(xiàn)象，故可以和β-內(nèi)酰胺類、氨基糖甙類、大環(huán)內(nèi)酯類等藥物聯(lián)合應用，以增強其抗菌作用。

三、氟喹諾酮類藥物的耐藥機制

1、拓撲異構(gòu)酶Ⅱ

基因突變引起靶酶DNA螺旋酶的改變，是主要的耐藥機制。拓撲異構(gòu)酶Ⅱ又常稱為DNA螺旋酶，為一個四聚體，由2個A亞基和2個B亞基組成，分別由gyrA和gyrB編碼，DNA螺旋酶催化DNA逆向超螺旋，當喹諾酮類藥物抑制此酶活性時，將阻止DNA復制、修復、轉(zhuǎn)錄，染色體分離及其他功能，從而達到殺菌目的。旋轉(zhuǎn)酶基因突變引起的耐藥，在大腸埃希菌中研究較多，大腸埃希菌gyrA基因序列上，67-106殘基區(qū)域常發(fā)生突變，因而命名為喹諾酮類藥物耐藥決定區(qū)，每一種gyrA突變都可造成對喹諾酮類所有藥物交叉耐藥，當同一基因上發(fā)生2個以上位點的突變時，引起的耐藥頻率遠高于單位點突變。喹諾酮耐藥基因突變在染色體上，至今尚未見質(zhì)粒介導耐藥的報道。DNA螺旋酶突變的精確機制目前還不很清楚，QRDR可能位于喹諾酮類藥物作用區(qū)內(nèi)或在其附近，gryA的改變產(chǎn)生耐藥有兩種解釋，一種是由于酶結(jié)構(gòu)的改變引起空間上的障礙，阻止喹諾酮類藥物進入喹諾酮類藥物作用區(qū)；另一種是由于物理化學變化干擾喹諾酮類藥物一酶DNA相互作用。

2、拓撲異構(gòu)酶Ⅳ

拓撲異構(gòu)酶Ⅳ的改變，產(chǎn)生對藥物的低水平耐藥。當拓撲異構(gòu)酶Ⅱ、Ⅳ均發(fā)生變化，則耐藥程更大。

3、主動排出系統(tǒng)

細菌細胞膜上的一類蛋白質(zhì)，在能量的支持下，可將藥物選擇性或非選擇性地排出細胞。在多種細菌中都已發(fā)現(xiàn)各種各樣的主動排出系統(tǒng)，對革蘭陰性桿菌研究得最為詳盡。由于膜蛋白可將許多不同結(jié)構(gòu)的抗生素主動排出菌體，從而容易造成細菌的多重耐藥，膜蛋白的活性要依賴跨膜的質(zhì)子梯度。在臨床分離的耐藥株中，已發(fā)現(xiàn)旋轉(zhuǎn)酶突變與排出性耐藥機制共同存在，多重耐藥機制在同一菌株中的同時存在，容易產(chǎn)生對藥物的高耐藥性。

四、抗生素后效應

本類藥物應用于機體后，體內(nèi)無藥時仍有1～6小時的抗菌活性，這可以幫助臨床減少給藥次數(shù)，減輕醫(yī)療負擔。而不影響療效。

五、藥物代謝特點

1、本類藥物無論口服或非口服均可達到滿意的血藥濃度，并且胃腸道反應少。

2、體內(nèi)分布廣：與其與血漿蛋白的結(jié)合低有關(guān)，幾乎可以到達機體的任何組織器官，如胃腸道、呼吸道、泌尿道生殖道、漿膜腔和骨組織。

3、多數(shù)藥物通過肝臟代謝轉(zhuǎn)化或由腎臟排泄，根據(jù)品種不同差別較大，部分以原形由腎臟或膽汁排泄，兼有上述二種途徑排泄的藥物其半衰期短，如環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星，而司帕沙星、雙氟沙星主要由腎臟以原形排出故半衰期長。

六、毒副反應少

本類藥物的毒副反應輕，總發(fā)生率在5%左右，主要為惡心、嘔吐、上腹部不適、食欲減退及便秘等胃腸道反應。部分病人可出現(xiàn)頭昏、頭痛、失眠、情緒不安等神經(jīng)精神癥狀，少數(shù)病人有一過性轉(zhuǎn)氨酶增高，尿素氮增高等，極個別病人可有皮膚瘙癢、皮疹或過敏反應。

由于本類藥可進入乳汁并且主要作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶故而不宜用于哺乳期婦女、孕婦及骨骼發(fā)育不成熟兒童；因其具有神經(jīng)精神作用，不宜用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患和癲癇病人。

七、小結(jié)

總之，氟喹諾酮類藥物由于其作用廣泛，組織利用率高，耐藥率低，副反應少，是臨床值得推廣使用的藥物。可廣泛應用于呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道感染、皮膚軟組織感染、骨骼系統(tǒng)感染及外科傷口感染。

參考文獻

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