阿德福韋酯的合成工藝研究

張 莎 李小宏 李永曙

(浙江工業大學藥學院，浙江 杭州 310014)

0 前言

阿德福韋酯（Adefovir dipivoxil,Ⅰ），化學名為[[2-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]磷酸二-（特戊酰氧基甲基)酯。口服吸收后迅速轉變為阿德福韋 （PMEA，9-2-（膦酰甲氧乙基）腺嘌呤，Ⅱ），是美國Gilead Sciences公司研發的核苷類抗病毒抑制劑。阿德福韋被證實具有廣譜抗病毒活性，能有效的抑制乙肝病毒DNA鏈的復制[1-2]。

阿德福韋的合成，文獻報道主要有兩條：①Holy改良法[3]：1-氯-2-氯甲氧基乙烷與亞膦酸三乙酯經Arbuzov反應生成側鏈2-氯乙氧甲基膦酸二乙酯，此側鏈與腺嘌呤在NaH存在下以DMF為溶劑縮合成9-（2-二乙氧膦酸甲氧乙基)腺嘌呤（Ⅵ)，再在三甲基溴硅烷的作用下水解，經離子交換柱層析得到阿德福韋。此路線操作較繁瑣，不易于工業化，總收率較低。②[4-5]腺嘌呤（Ⅲ)與碳酸乙烯酯縮合生成9-（2-羥乙基)腺嘌呤（Ⅳ)，Ⅳ與對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯（Ⅴ)在叔丁醇鈉作用下生成（Ⅵ),再在三甲基溴硅烷作用才生成阿德福韋（Ⅳ)。該方法后處理較復雜，需要大量的二氯甲烷，同時三甲基溴硅烷價格昂貴，成本高，難以工業化生產。以PMEA（Ⅱ)為原料合成Ⅰ的路線有兩條[6-7]。第一條以三乙胺為催化劑，與特戊酸氯甲酯合成目標物，收率48%；第二條路線采用N,N′-二環己基-4-嗎啉脒為催化劑，該催化劑可溶于DMF中起助溶作用，收率為32%。

本研究通過對文獻的整理分析，對方法二進行了適當的改進。具體合成路線如圖2所示。改進后的工藝具有良好的效果，并且原料易得，以腺嘌呤計，產率從原文獻的17.3%[4]提高到28%，更適合于工業化生產。

Fig2 The improvec route of the synthesis of Adefovir dipivoxil

1 實驗部分

1.1 儀器及試劑

儀器：AVANCEⅢ 500 MHz核磁共振儀 (瑞士Bruker公司)

試劑：腺嘌呤，對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，三甲基氯硅烷等為工業級，其余試劑均為AR。

1.2 實驗步驟

1.2.1 9-(2-羥乙基)腺嘌呤(Ⅳ)的合成

腺嘌呤Ⅲ （20 g,0.15 mol）懸浮于乙腈（50 mL）中，加入碳酸乙烯酯（15.9 g,0.18 mol）、三乙胺（8.0 g,0.08 mol）在N2保護下于 125℃反應14 h，稍冷，減壓回收乙腈得到固體顆粒，稍冷，加無水乙醇40 mL，加熱至回流并保溫1.5 h，冰浴冷至0℃下攪拌2 h后過濾，得到濾餅烘干得25.6 g白色粉末狀固體Ⅳ，收率95%（文獻[4]值：產率 94%）。1H NMR （D2O）δ:7.84 （s,1H,8-H）,7.82 （s,1H,2-H）,4.08（t,2H,J=5.0 Hz,1’-H）,3.75 （t,2H,J=5.0 Hz,2’-H）。

1.2.2 9-（2-二乙氧膦酸甲氧乙基）腺嘌呤（Ⅵ）的合成

Ⅳ（20 g,0.11 mol），叔丁 醇鎂 （9.4 g,0.056 mol）加入 DMF（80 mL）中，緩慢加熱至 80 ℃，Ⅴ（53 g,0.165 mol）緩慢滴加于反應液中，滴加完畢繼續反應12 h，冰醋酸中和至中性，減壓回收DM F至干，加入水（50 mL），二氯甲烷連續萃取 8 h，減壓回收有機相溶劑，剩余物加入甲苯冷凍過夜。過濾，濾餅干燥得到25.5 g白色粉末固體Ⅵ，收率為 70%（文獻[4]值：收率 40%）。1H NMR（CDCl3） δ:7.96 （s,1H,8-H）,8.37 （s,1H,2-H）,4.42 （t,2H,J=5.0 Hz,1’-H）,4.11 （m,4H,J=7.0 Hz,POCH2CH3）,3.96 （t,2H,J=5.0 Hz,2’-H）,3.79 （d,2H,J=8.5 Hz,OCH2P）,1.31 （t,6H,J=7.0 Hz,POCH2CH3）.

1.2.3 阿德福韋（Ⅱ）的合成

Ⅵ （25 g,0.076 mol）， 三甲基氯硅烷 （41 g,0.38 mol）加于氯苯（80 mL）中，加熱至 120 ℃反應10 h，稍冷，減壓蒸除溶劑，剩余物加入40 mL水，升溫至70℃反應2 h，冷至室溫，滴加NaOH水溶液至pH約3.2，過濾，濾餅用少量水洗滌，烘干得17.8 g白色固體，收率85%（文獻[3]值：收率70%）。1H NMR （D2O） δ:8.29 （s,1H,2-H）,8.27 （s,1H,8-H）,4.40 （t,2H,J=5.0 Hz,1’-H）,3.86 （t,2H,J=5.0 Hz,2’-H）,3.51 （d,2H,J=8.8 Hz,OCH2P）。

1.2.4 阿德福韋酯（Ⅰ）的合成

阿德福韋（Ⅱ）（20 g,0.073 mol），三乙胺（29 g,0.29 mol），四乙基溴化銨（15.3 g,0.073 mol），特戊酸氯甲酯（55 g,0.365 mol）加入30 mL NMP中，N2保護下加熱至60℃反應4 h，反應結束后，冷卻至室溫，加入40 mL乙酸乙酯，攪拌30 min，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并有機相，有機相用水洗滌 （15 mL×2），水相用乙酸乙酯反萃取（10 mL×2），合并有機相，減壓回收溶劑，得到黃色油狀物，加入丙酮，異丙醚冷凍析晶，過濾，得到18.5 g白色粉末狀固體，收率為50%（文獻值：收率 48%[6]，32%[7]）。1H NMR （CDCl3）:8.31 （s,1H,2-H）,7.97 （s,1H,8-H）,6.58 （s,2H,NH2）,5.66（m,4H,CH2OP）,4.40 （t,2H,J=5.0 Hz,1’-H）,3.95 （t,2H,J=5.0 Hz,2’-H）,3.85 （d,2H,3’-H）,1.22 （s,18H,CH3）。

2 結果與討論

9-（2-羥乙基）腺嘌呤（Ⅳ）的制備中，用乙腈代替DMF，解決了DMF難以除去的困難，且用三乙胺作催化劑在有機溶劑中溶解度高，能更好的催化反應。后處理中減壓蒸餾溶劑后，加入乙醇使其析晶，替代原文獻中在DMF中直接加入甲苯的方法，同時可回收溶劑。

制備9-(2-二乙氧膦酸甲氧乙基)腺嘌呤(Ⅵ)時，按文獻使用叔丁醇鈉作催化劑時，反應易形成粘稠物，使反應不易進行，且收率為40%。本研究以叔丁醇鎂作為催化劑，在80℃反應，避免反應結塊，反應結束后通過連續萃取的方式提取產物，使此步收率提高到70%。

制備阿德福韋(Ⅱ)時，文獻報道是在三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷與碘化鉀的作用下在乙腈中回流10 h制得的，三甲基溴硅烷價格較貴，不適合工業化生產，而用三甲基氯硅烷和溴化鉀代替三甲基溴硅烷又會增加后處理工藝，而直接以三甲基氯硅烷在乙腈中回流反應，需要極長時間。因此我們用氯苯作為溶劑，升高反應溫度，反應10 h便可完成反應。

在阿德福韋酯(Ⅰ)的制備中，由于加入相轉移催化劑，增加原料的溶解性及產物在反應過程中的穩定性，使收率從40%提高為50%。

3 結論

本文探索了以腺嘌呤為起始原料，經過縮合、水解、酰化等一系列反應制得阿德福韋酯，總收率為28%。改進后的工藝原料易得，操作簡便，降低了成本，更適應于工業化生產。

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