氯代蔗糖的分子結構與甜味度

申屠陽 李常青 劉志濱

（浙江普洛醫藥科技有限公司，浙江 東陽 322118）

甜味劑是人類生活中不可或缺的甜味感受物質，一種既安全，又低或無熱量的甜味劑是人們長期以來所追求的。早在上世紀70年代Tale&Lyle公司和英國倫敦大學Qurren Elizabeth學院的Haugh[1]教授課題組之間的合作研究項目期間，發現鹵素有選擇地取代蔗糖分子的一些羥基就能夠大大增強其甜味度，要比蔗糖的甜味度高出數百倍甚至千倍以上。表1匯集了蔗糖的一些氯代衍生物與蔗糖的相對甜度。該表是由檢測氯代蔗糖衍生物的甜味與10%（W/V）蔗糖水溶液的甜味進行比較而獲得的[2]。

由表 1 可知，化合物（1）（1’，4，6，6’-四氯代物）的甜味度可與糖精相比，但是在品質方面，化合物(1)類似于蔗糖[1]。 而化合物（2）（6，6’-二氯代物）是不甜的，可以假設化合物（1）的1’-位和4-位是增強蔗糖甜味度的重要因素，該假設是受到化合物（3）（1’-氯代物）和化合物（4）（4-氯代物）與蔗糖比較的結果所支持的，其甜味度分別是蔗糖的20倍和5倍，同時化合物（5）（6-氯代物）是苦的，然而驚奇的是化合物（6）（6’-氯代物）的甜味如同化合物（3）（1’-氯代物）。 可以得出：蔗糖的碳-1’與碳-4（反手性的）或碳-6’的羥基被氯取代后的結果，其甜味就會更加增強了。這是具有二個協同聯合增強效應的取代物，即化合物（7）（1’，4-二氯代物）和化合物（8）（1’，6’-二氯代物）。其甜味度是蔗糖的500～600倍。當然，在所有的三個協同聯合增強效應的取代物中以化合物（9）（1’，4，6’-三氯代物）為該系列中最甜的化合物，是蔗糖的甜味度的2000倍。在所有的情況下，當由氯取代具有甜味的二氯代物或三氯代物的6-位的羥基時，都會導致這些化合物原有甜味的降低。

順便指出：化合物（9）（1’，4，6’-三氯代物）的LD50≥16 g/kg（按鼠），在實踐中都是能夠控制的，同時化合物 （9）（1’，4，6’-三氯代物） 不能被 α-D-葡糖苷酶或β-D-呋喃果糖苷酶水解，所以不可能代謝。

由上述的事實可以看出：甜味與蔗糖及其氯代衍生物的化學結構存在著一定的關系 ，在1967年Shallenberger和Acree[3]將甜味與蔗糖或多元醇的一些1，2-亞乙基二元醇的結構單元聯系起來，即分子中一個羥基起著氫鍵供體（AH）的作用，而另一個羥基就成為氫鍵受體（B），并且AH質子和電負性基團B之間 的軌道距離約為3魡，如此的分子結構關系稱為“生甜團”。甜味就是該“生甜團”的氫和在“感受器”的位置點上類似開AH、B單位之間的鍵合而產生的，“感受器”很可能是蛋白質分子的細胞膜。

表1 蔗糖與其氯代衍生物的相對甜味度

在1972年Kier[4]指出對于立體專一性的“感受器”位置點還需要增設第三鍵合點（X），基為疏水性的，相距A（AH）位置點為3.5魡，相距B位置點為5.5魡，若要增強蔗糖的甜味度就必須認可AH，B，X三角形模型，將基團X的疏水性（多數為羥基）由更起疏水作用的取代基（氯）而取代，蔗糖是非常親水的，由氯取代羥基之后，增強了分子的親油性，就更便于吸入“感受器”位置點上。

我們以化合物 （9）（1’，4，6’-三氯代物）（圖1）為例，由上述結果得到如下結論：第一，1’-氯取代對于蔗糖甜味的增強是重要的，它為“生甜團”三角形模型的B單位，可以起到來自“感受器”位置點氫鍵受體的作用。第二，4-位直立鍵的親油性基團也是甜味增強的關鍵，當然是鎖定X，當4-氯代后，就增強了親油性。第三，2-羥基為平伏鍵，就必然起到AH的作用，那么化合物（9）（1’，4，6’-三氯代物）的生甜團為：B=1’-Cl，AH=2-OH，X=4-Cl。該生甜團三角形模型可以很好的解釋：化合物（3）（1’-氯代物），化合物（4）（4-氯代物）以及化合物（7）（1’4-二氯代物）的甜味增強的原因。

圖 1 化合物（9）（1’，4，6’-三氯蔗糖）的 1’，2，4-生甜團三角形圖

有一個問題：為什么化合物(8)（1’，6’-二氯代物）和化合物（9）（1’，4，6’-三氯代物）的甜味增強是6’-位為重要呢？研究分子模型顯示：當圍繞著C-O-C糖苷鍵間稍加旋轉時，就能夠形成另一種生甜團（圖2）。如此6’-氯就起著4-氯或4-氫作為親油基團X的作用，所以生甜團為：B=1’-Cl,AH=2-OH，X=6’-Cl。在上述兩種情況下，分子模型與Kier的三角形尺寸大約一致，生甜團的取代基是共平面的，并且以相同的順序適合著“感受器”位置點的手征性。

圖 2 化合物（8）（1’，6’-二氯蔗糖）的 1’，2，6’-生甜團三角形圖

還有一點:6-氯親油基團起到相反的作用，還有待進一步闡明。若6-氯與軸向的4-取代基團（X）因競爭而分散開，要鎖定“感受器”位置點時，就要阻止2-OH（AH）粘結到味蕾相應的“感受器”位置點上。

將氯引入蔗糖分子結構中，顯然是增強蔗糖的親油性，這是增強蔗糖甜味的一個重要因素，當最佳狀態親水的和親油的化學結構與AH，B，X偶合，即化合物（9）（1’，4，6’-三氯代物）粘繞到“感受器”位置點為最佳狀態。應用該知識就能夠制造出一種既安全、低或無熱量的、又能降低牙齒齲齒風險的甜味劑。同樣，深刻了解甜味分子結構與活性之間的關系，并伴隨相關的生理機理的闡明，發展甜味劑的前景將激動人心。

[1]Hough L,Phadnis S R.Enhancement in the sweetness of sucrose[J].Nature,1976，263：800.

[2]Hough Phadnis S R,Kh R,Jenner M R.Sweeteners：GB，1543167[P].1976-01-08.

[3]Shallenberger R S，Acree T E.Molecular theory of sweet taste[J].Nature,1976,216:480-482.

[4]Kier L B.A molecular theory of sweet taste[J].J.Pharm.Sci,1972,61:1394-1397.