5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氫-吲哚酮的合成

徐大國 蔣成君

（1.浙江尖峰海洲制藥有限公司，浙江 臺州 317000；2.浙江科技學院生物與化學工程學院，浙江 杭州 310023）

5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氫-吲哚酮（簡稱吲哚酮）是合成最新非典型廣譜抗精神病藥齊拉西酮的關鍵中間[1]。目前報道的吲哚酮的合成方法主要有4條路線：1）以6-氯吲哚-2,3-二酮為原料，經水合肼還原得到6-氯-1,3-二氫吲哚-2-酮，與氯乙酰氯化進傅-克酰化反應制得5-（2-氯乙酰基）-6-氯-1,3-二氫吲哚-2-酮，再經三乙基硅烷/三氟乙酸還原得到吲哚酮[2,3]。 2）5-（2-氯乙酰基）-6-氯-1,3-二氫吲哚-2-酮可先經硼氫化鈉還原為5-（2-羥基氯乙基）-6-氯-1,3-二氫吲哚-2-酮，再經三乙基硅烷/三氟乙酸還原得到吲哚酮[4-6]。3）以對氯鄰硝基甲苯為原料，與草酸二乙酯縮合，再經水解，經雙氧水氧化脫羰、鐵粉/鹽酸還原，在濃硫酸中高溫閉環，再經三乙基硅烷/三氟乙酸還原得到吲哚酮[7,8]。4）以2,4,5-三氟硝基苯為原料，通過氟取代得到2,4-二氟-5-氟基苯，與丙二酸二乙酯鈉縮合后，經水解得羧酸，再以氯化亞砜、甲醇酯化得到甲酯，在雷尼鎳催化下氫化閉環得到，經溴化鋰/硼氫化鈉水解還原，最后利用三苯膦、四氯化碳進行氯化反應得到吲哚酮[9-11]。本文以2,5-二氯硝基苯為原料，與丙二酸二乙酯反應，經成環、酰化、還原合成吲哚酮。

1 實驗部分

1.1 合成路線

1.2 儀器與試劑

儀器MERCURYDLUS-400型核磁共振儀,美國 Varian公司、Nicolet Avator370傅立葉變換紅外光譜儀 美國Vicolet公司、RY-1型熔點儀 天津市分析儀器廠、RE-52CS型旋轉蒸發儀 上海泰益醫療儀器設備有限公司、DW-3型電子恒速攪拌器、SHZ-D（III）型循環水式真空泵 鞏義市予華儀器有限責任公司。

試劑：石油醚、乙酸乙酯為CP，其它試劑均為工業品。

2 結果與討論

2.1 4-氯-2-硝基苯基丙二酸二乙酯 (Ⅰ)的合成

將150 mL N,N-二甲基甲酰胺與15 g 50%的鈉氫混合，攪拌下滴加43 g丙二酸二乙酯，滴加時溫度不超過50℃，滴完后慢慢升溫至100℃，攪15 min，停止加熱，冷卻至室溫，滴加25 g 2,5-二氯硝基苯與25 mL N,N-二甲基甲酰胺組成的溶液，滴完后慢慢升溫至100℃，并在100℃反應60 min，減壓回收N,N-二甲基甲酰胺，剩余物中加入200 g冰水，攪拌，加入200 mL乙酸乙酯，靜置分出有機相，水相再加入50 mL乙酸乙酯提取一次，合并有機相，飽和食鹽水洗滌一次，加入30 g無水硫酸鎂干燥4 h，有機相濃縮得4-氯-2-硝基苯基丙二酸二乙酯（Ⅰ）40 g,收率 97.5%。1H NMR （d-D2O，δ:7.91 （s,1H,ArH）,7.87 （d,1H,ArH）,7.55 （t,1H,ArH）,7.42（t,1H,ArH）,3.66（t,4H,CH2NCH2）,3.46（t,4H,CH2NCH2）

2.2 4-氯-2-硝基苯基乙酸乙酯(Ⅱ)的合成

將上步所得Ⅰ與7.5 g氯化鋰、150 mL N,N-二甲基甲酰胺混合攪拌，升溫到100℃，反應3 h后減壓回收N,N-二甲基甲酰胺，剩余物中加入200 g冰水，攪拌,加入200 mL乙酸乙酯,靜置分層，分出有機相，水相再加入50 mL乙酸乙酯提取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌一次。加入30 g無水硫酸鎂干燥4 h，過濾，有機相濃縮后得4-氯-2-硝基苯基乙酸乙酯 （Ⅱ）26.2 g，收率85.0%。

2.3 6-氯-1 3-二氫-吲哚-2-酮（Ⅲ）的合成

將上步Ⅱ與冰醋酸150 mL混合，分批加入還原鐵粉17 g，加完后再在100℃反應2 h，過濾，濾液蒸干后加入100 mL乙酸乙酯，然后以10%的鹽酸100 mL洗滌一次，再以飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鎂干燥4 h后，濃縮有機相至干得6-氯-1 3-二氫-吲哚-2-酮 （Ⅲ）17 g，收率94.4%。

2.4 5-2-氯乙酰基 -6-氯-1，3-二氫 吲哚酮（Ⅳ）的合成

上述Ⅲ、無水氯化鋁35 g、二硫化碳500 mL混合攪拌，再加入氯乙酰氯13 g，加熱至回流 10 h，減壓回收二硫化碳至干，剩余物中加入30 g冰水，攪拌2 h后過濾，濾層以水洗滌得5-2-氯乙酰基 -6-氯-1，3-二氫 吲哚酮 （Ⅳ）20.0 g，收率80.8%。

1H NMR （d-Acetone）,δ:7.70 （s,1H,ArH）,7.06 （s,1H,ArH）,4.90 （s,2H,ClCH2）,3.57（s,2H,CH2）;IR （KBr,cm-1）:3461,3305,1715,1862。

2.5 5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氫-吲哚酮（Ⅴ）的合成

取7 gⅣ，加入100 g三氟醋酸，再加入8 g三乙基硅烷，20℃～30℃反應20～24 h，加入90 g水，攪拌3 h后過濾，濾液回收三氟醋酸，濾層以少量水洗滌用甲醇或乙醇重結晶，得淡黃色成品，5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氫-吲哚酮（Ⅴ）5.5 g，收率 78.5%。 mp；218℃～221℃。1H NMR （d-DMSO）,δ:10.456 （s,1H,NH）,7.260（s,1H,ArH）,6.828（s,1H,ArH）,3.78 （t,2H,ClCH2）,3.469 （s,2H,COCH2,3.086（t,2H,CH2）； IR（KBr,cm-1）:3224,3077,2956,1712。

[1]成碟,陽凱,劉磊.鹽酸齊拉西酮合成路線圖解[J].中國醫藥工業雜志,2012,43(8),709-712.

[2]Reddy M S,Venkatraman S,Rajan S T,et al.Process for the preparation of 5-(2-(4-（1,2-benzisothiazol-3-yl） -1-piperazin-1)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydro-chloride (ziprasidone hydrochloride)and its intermediate:US,20090047354[P].2009-02-19.

[3]Lowe J A,Nagel A A.Aryl piperazinly-(C2 or C4)alkylene heterocyclie compounds having neuroleptic activity:US,4831031[P].1989-05-16.

[4]Zanon Jacopo,Martini Oscar.A process for the preparation of ziprasidone:EP,1787990[P].2007-05-23.

[5] Giller Eari Lacux,Jr Harrigan edmund.Treatment of bipolar disoroers and associated symptoms: US,2004100957[P].2004-11-25.

[6]郭希，楊藝虹，張絎，等.5-(2-氯乙酰基)-6-氯-吲哚酮的合成[J].武漢工程大學學報，2010，32（11）：25-27.

[7]Durgesh V Nadkarni,James F.Hallissey.Improved process for the preparation of 6-chloro-5-(2-chloroethyl)oxindole[J].Org.Process Res.Dev.,2008,12(6)：1142-1145.

[8]Mukund K Gurjar，Murugaiah A M S,Dandepally srinivasa reddy.A new route to prepare 6-chloro-5-(2-chloroethyl)oxindole[J]Org.Proc.Res.Dev.,2003,7(3)：309-312.

[9]Zanon Jacopo,Martini Oscar.A process for the preparation of ziprasidone:EP,1787990[P].2007-05-23.

[10]Romano Steven Joseph,Anxiety Treatments with ziprasidone：WO,2004100955[P].2004-11-25.

[11]Romano Steven Joseph,Swift Rachel Heather.Method for enhancing cognition using ziprasidone:WO,2004100956[P].2004-11-25.