莉芙敏治療婦科惡性腫瘤術后絕經癥狀的臨床療效觀察

陳志龍，史惠蓉，任 芳，張瑞濤，焦智慧

(鄭州大學第一附屬醫院婦科 河南鄭州 450052)

婦科惡性腫瘤是嚴重威脅女性健康和生命的常見疾病。近年來，大量流行病學調查發現婦科惡性腫瘤的發病率逐年增加且有年輕化的趨勢。隨著醫療水平的提高和診療方法的改進，婦科惡性腫瘤患者治療后的生存期得到不同程度的延長，但治療后引起的絕經癥狀卻嚴重影響患者的生活質量，這成為國內外專家學者共同關注的熱點問題。

激素替代治療(Hormone Replacement Therapy，HRT)雖然可以有效地緩解雌激素缺乏引起的絕經癥狀，但婦科惡性腫瘤治療后的患者應用HRT是否增加惡性腫瘤復發風險始終存在爭議，同時HRT增加了中風、血栓以及乳腺癌等風險。因此，尋找能夠安全有效緩解婦科惡性腫瘤患者治療后絕經癥狀的藥物，是目前臨床醫生和患者的迫切需要。莉芙敏是黑升麻根莖的異丙醇提取物，國內外研究已經證實，莉芙敏不影響患者血漿性激素水平，沒有雌激素、雄激素、孕激素活性，可有效改善絕經期潮熱、出汗、失眠、抑郁等癥狀［1-3］，但關于莉芙敏治療婦科惡性腫瘤術后絕經癥狀的研究較少。本文旨在通過觀察應用莉芙敏的婦科惡性腫瘤治療后患者的絕經癥狀情況，了解其有效性。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選取鄭州大學第一附屬醫院2011年11月至2012年5月因婦科惡性腫瘤切除雙側附件，術后首次出現絕經癥狀，術后自愿選擇使用莉芙敏的患者26名。

1.2 納入與排除標準 患者術后首次出現絕經癥狀，改良的Kupperman評分≥15，經過患者知情同意，并且在接受該治療前1月內未使用抗抑郁服藥、鎮靜藥、抗癲癇藥以及大豆異黃酮等藥物和食品，肝腎功能及血脂無異常。在接受治療期間不同時服用其他改善絕經癥狀的藥物。

1.3 方法 本研究所使用的藥物為莉芙敏，由德國夏菩天然藥物制藥公司研發生產，每片莉芙敏片劑量為20 mg。用藥方法為口服莉芙敏20 mg/次，2次/d，口服藥物12周。在用藥4、8、12周后進行隨訪。用藥前詢問患者病史，記錄KMI評分、生命體征、盆腹腔及乳腺超聲、血尿常規、肝腎功能、血脂、FSH、E2等。每次隨訪記錄患者KMI評分、生命體征及不良反應。用藥12周后隨訪時復查生化指標、血常規等。

1.4 療效評價 采用改良的Kupperman絕經指數(KMI)評分。改良的Kupperman評分內容包括潮熱出汗、感覺異常、失眠、情緒波動、抑郁、眩暈、疲乏、骨關節痛、頭痛、心悸、皮膚蟻走感、泌尿系感染、性生活等共13項，程度評分為0～3分，加權分:潮熱出汗為4分，感覺異常、失眠、情緒波動、泌尿系感染、性生活為2分，其余均為1分。Kupperman評分方法:單項評分=程度分×權重，總分為每項相加的總和。

1.5 統計學分析 用SPSS17.0統計軟件包進行處理，KMI評分計數數據以()表示，治療前后比較采用配對t檢驗，檢驗水準為 α=0.05，以 P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況 26名患者平均年齡在(48±4.3)歲(40～55歲)，其中卵巢癌 5 例，I期 1例，II期3例，III期1例;宮頸癌10例，I期6例，II期4例;子宮內膜癌11例，I期7例、II期3例、III期1例。

2.2 治療前后Kupperman單項評分及總分比較患者KMI總分在治療4、8、12周后與治療前比較，癥狀明顯降低(P＜0.05)。對于性生活、泌尿系感染癥狀沒有明顯效果(P≥0.05)，對于皮膚蟻走感于用藥12周后有顯著效果(P＜0.05)，對于感覺異常及頭痛于用藥8周后有顯著效果(P＜0.05)，其他癥狀于用藥4周后有顯著效果(P＜0.05)。見表1。

表1 莉芙敏治療前后Kupperman評分對比(，分)

表1 莉芙敏治療前后Kupperman評分對比(，分)

注:與治療前對比，＊P≥0.05。

2.3 莉芙敏的安全性 用藥過程中有2例患者在治療4周后出現胃腸道反應，繼續服藥后癥狀消失。治療前后兩組患者的血壓、脈搏、體重、血尿常規、肝腎功能、血清FSH、E2等均未發生明顯變化。

3 討論

黑升麻，又稱為總狀升麻，是生長于北美東部的多年生毛茛科升麻屬的林地草本植物，其藥用部位為根莖，當地原住民很早就用于治療婦科疾病，并在歐洲也有長達一個世紀的應用歷史［4］。莉芙敏是由德國Schaper＆Brummer公司生產的黑升麻根莖的異丙醇提取物，主要化學成分為三萜糖苷和酚類物質，但其中不包括任何一種“典型的植物雌激素”(如黃酮類、異黃酮類、香豆素類和木酯素類)［5］。

莉芙敏能有效改善絕經期的潮熱、出汗、失眠、抑郁等癥狀，而且對患者的血漿性激素水平沒有影響，沒有雌激素、雄激素、孕激素活性，但其作用機制還不完全清楚。目前研究認為，莉芙敏可能直接作用于中樞神經系統，也有可能通過神經遞質調節，作用于中樞神經系統的5-HT7受體［6-7］，還可能通過作用于大腦μ-阿片受體，阻止痛覺沖動的傳導、傳遞，從而起到鎮痛作用［8］。國內研究發現，莉芙敏可能通過調節下丘腦視前區的體溫調節中樞的 5-羥色胺 1A受體(5-HT1AR)和5-羥色胺2A受體(5-HT2AR)的表達，使二者保持動態平衡，恢復體溫調節中樞的正常狀態。而5-HT系統不僅參與體溫調節，對其他生理功能和病理狀態也有重要調節作用，包括睡眠、攝食和精神情感性疾病等，因此莉芙敏的應用對緩解圍絕經期的失眠、抑郁和焦慮等也很有效［9］。動物實驗表明，莉芙敏具有骨保護作用，可明顯減少骨丟失。推測黑升麻可能具有SERM的活性，能夠抑制破骨樣細胞(OCLs)的合成及重吸收，從而減少骨丟失，防止骨質疏松發生［10］。

本研究中，莉芙敏可明顯改善婦科惡性腫瘤術后絕經癥狀如潮熱、失眠、情緒波動、抑郁、頭痛、心悸等，與國內外報道基本一致，但對于泌尿系感染及性生活方面的作用效果不明顯，與孫寧霞等［11］報道不一致，仍需要長期隨訪的資料，繼續觀察總結。本次研究中有2例出現不良反應，但可自行緩解。用藥后肝腎功能、血尿常規等均未發生明顯變化，說明了莉芙敏的安全性。

綜上所述，莉芙敏可以有效緩解婦科惡性腫瘤術后絕經癥狀，顯著提高婦科惡性腫瘤患者的生活質量，可能成為婦科惡性腫瘤患者絕經癥狀管理的一線用藥。當然上述結論仍需大量的基礎研究探究莉芙敏的作用機制以及大樣本的臨床觀察進一步證實其療效和安全性。

［1］Kretzschmar G，Nisslein T，Zierau O，et al.No estrogen-like effects of an isopropanolic extract of Rhizome Cimicifugae racemosae on uterus and vena cava of rats after 17 day treatment［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，2005，97(3):271-277.

［2］Osmers R，Friede M，Liske E，et al.Efficacy and safety of isopropanolic black cohosh extract for climateric symptoms［J］.Obstet Gynecol，2005，105(1):1074-1083.

［3］Viereck V，Emons G，Wuttke W.Black cohosh:just another phytoestrogen［J］.Trend Endocrinol Metab，2005，16(5):214-221.

［4］Zierau O，Bodinet C，Kolba S，et al.Antiestrogenic activities of Cimicifuga racemosa extracts［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，2002，80(1):125-130.

［5］Benjamin Kligler，Black cohosh.Complementary and alternative［J］.Medicine，2003，68(1):114.

［6］Powell S L，Godecke T，Nikolie D.et a1.In vitro serotonergic activity of black cohosh and identification of N(omega)-methylserotonin as a potential active constituent［J］.J Agric Food Chem，2008，56(24):11718-11726.

［7］奚瑋瑋，李銘源，王寧生，等.黑升麻治療婦女圍絕經期綜合征的臨床研究［J］.時珍國醫國藥，2008，19(10):2555-2556.

［8］Reame N E，Lukacs J L，Padmanabhan V，et al.Black cohosh has central opioidactivity in postmenopausal women:evidence from naloxone blockade and positron emission tonography neuroimaging［J］.Menopause，2008，15(5):832-840.

［9］馬曉艷，張慧，王珂，等.莉芙敏對去卵巢大鼠下丘腦視前區5-HT1AR和5-HT2AR表達的影響［J］.國際婦產科學雜志，2011，38(2):148-154.

［10］Qiu S X，Dan C，Ding L S，et al.A triterpene glycoside from black cohosh that inhibits osteoclas-togenesis by modulating RANKL and TNFα signaling pathways［J］.Chem Biol，2007，14(7):860-869.

［11］孫寧霞，金志軍，賈曉峰，等.黑升麻制劑改善絕經后婦女陰道萎縮癥狀的探討［J］.第二軍醫大學學報，2012，33(3):339-342.