石墨爐原子吸收法測定呋塞米注射液中鋁的含量

呂 斌，李 云，郭 毅

(河南省食品藥品檢驗所化學室 河南鄭州 450003)

呋塞米注射液是國家基本藥物品種，為強效利尿劑，在水腫性疾病、高血壓、預防急性腎功能衰竭等疾病中用量較大;中國藥典2010年版二部規定其pH值應為8.5～9.5，偏堿性。呋塞米注射液的內包裝是低硼硅玻璃安瓿，通過調研，作者獲知低硼硅玻璃安瓿的主要原料有硼砂、純堿、石英砂(SiO2)、螢石粉(CaF2)、鉀長石(KAlSi3O8)、方解石(CaCO3)、硝酸鈉、碳酸鋇和澄清劑(主要有亞砷酐、氧化銻、二氧化鈰、銻酸鈉等)，這種內包裝(低硼硅玻璃安瓿)耐堿性不好，在堿性較大的藥液浸泡作用下，低硼硅玻璃安瓿容易發生脫片，同時重金屬和有害元素可能會被浸出［1-2］。在國外出現了使用TPN制劑(靜脈腸外營養輸液)的腎功能障礙患者出現鋁毒性(中樞神經系統或骨)的報道［5］，從2004年7月起，FDA要求生產廠家對大多數腸外營養液中的鋁進行定量限度控制。

作者參考相關資料發現中國玻璃安瓿的材質要比發達國家的差;中國呋塞米注射液規定的pH值要比發達國家的高，更偏堿性;本文采集到的19個企業呋塞米注射液的pH值分布主要集中在8.7～9.5之間，pH值總體均值為9.15;我國呋塞米注射液安瓿使用的材質比發達國家的差，堿性又比發達國家的高;我們考慮到堿性藥液對低硼硅玻璃安瓿的溶蝕問題，同時現行標準未設置合理的檢驗項目，本研究想到通過使用石墨爐原子吸收分光光度法測定呋塞米注射液中鋁含量，來定量表示低硼硅玻璃安瓿的溶蝕程度，相關的應用未見報道。

1 資料與方法

1.1 儀器與試劑 島津6800原子吸收光譜儀;鋁單元素標準液(1 000 μg·ml－1)購于國家標準物質中心，硝酸鎂(純度＞99%)購于Sigma公司，水為去離子水(電導率＜0.05);19批次呋塞米注射液來自19個企業，見表 2，規格均為 2 ml∶20 mg。

1.2 測定條件 檢測波長:309.3 nm，空心陰極燈工作電流為 8 mA，狹縫為 0.5 nm，進樣總量:25 μl，氘燈校背景。石墨爐升溫程序見表1。

表1 石墨爐升溫程序

1.3 樣品處理 精密量取呋塞米注射液樣品1 ml，置于50 ml量瓶中，加入2%HNO3溶液稀釋到刻度，搖勻，用0.22 μm 的濾膜過濾，棄去初濾液 2 ml，取續濾液作為供試品溶液。

2 結果

2.1 線性與檢出限 取鋁單元素標準液(1 000 μg·ml－1)，以 2%HNO3溶液逐級稀釋成 100 ng·ml－1鋁標準溶液，以上述溶液為母液，設定進樣量為20 μl，以100 μg·ml－1硝酸鎂溶液 5 μl為基體改進劑，進樣總量為25 μl，按選定的儀器條件測定標準溶液與試樣的吸光度，繪制工作曲線，計算試樣鋁含量。

按照上述儀器條件連續進空白溶液重復測定10次，以10次空白溶液測定值的相對標準偏差的3倍除以工作曲線的斜率(3 s/k)得到檢出限為0.66 ng·ml－1。按實驗方法用自動進樣器管口將稀釋系統將含100 ng·ml－1鋁標準溶液母液稀釋成 0、10、20、30、40、50、75 ng·ml－1的標準系列，測定各標準系列的吸光度，得標準曲線方程為:A=0.0094 × C+0.0233，r=0.9996，0 ～75 ng·ml－1范圍內線性關系良好。

2.2 樣品測定 19個企業各自抽取1批，共有19批次呋塞米注射液，按照2.2的樣品處理辦法處理樣品，設定進樣量為 20 μl，以 100 μg·ml－1硝酸鎂溶液 5 μl為基體改進劑，進樣總量為25 μl，按選定的儀器條件測定樣品的吸光度，按2.1給出的工作曲線，計算試樣鋁含量，結果見表2。

表2 樣品測定結果

3 討論

FDA確定攝入鋁5 μg/(kg·d)是安全的，腸外營養液中的鋁毒性是因使用含鋁的腸外營養成分，最終造成鋁在人體內蓄積引起的［3］。按照該文獻計算，1個體重75 kg的人，每天的攝入鋁低于375 μg是安全的，但是按照極限條件算:最高每日計量是50支(每日總劑量不超過1 g)，則鋁的限度應該小于3.75 μg/ml，對照結果表2可以看出，有14家企業的產品高于該限度(3.75 μg/ml)，其中有1家企業的產品是該限度的6倍。

對國外通常使用的腸外營養輸液的研究顯示，不同廠家的同一產品的鋁含量是不同的，同一廠家的不同規格的產品鋁含量也是不同的［4］。在這一點上，本研究測定的呋塞米注射液結果是不同廠家的同一產品的鋁含量是不同的，這和上述文獻是一致的。

呋塞米注射液的內包裝是低硼硅玻璃安瓿，通過調研，作者獲知低硼硅玻璃安瓿耐堿性不好，鋁元素可能會被浸出，作者的推測得到了測定結果的支持。德國通過更換包裝，減少玻璃容器的使用，證明可以起到預防的作用。1999年7月在德國上市的聚乙烯安瓿裝葡萄糖酸鈣可明顯降低腸外營養液中鋁的含量。使用聚乙烯安瓿替代玻璃容器分裝葡萄糖酸鈣，可使葡萄糖酸鈣中平均鋁濃度減少96%(從5 000 μg/L降到195 μg/L)［5］。目前，聚乙烯安瓿裝的葡萄糖酸鈣只有德國使用。

對于此類堿性強注射液中鋁的安全性控制，目前國內藥學領域報道較少，微量鋁的測定研究多見于環境水體監測，國家藥典標準尚未收載注射劑中微量鋁的檢查方法。希望國內醫藥產業界和監管部門聯合起來，從包裝材料選擇和質檢方法等領域著手，進一步提升此類藥品的整體品質。

［1］周健丘，梅丹.藥品包裝材料對藥品質量和安全性的影響［J］.藥物不良反應雜志，2011，13(1):27-31.

［2］張波.低硼硅玻璃安瓿、中性硼硅玻璃安瓿與碳酸氫鈉注射液之間的關系［J］.黑龍江醫藥，2012，25(3):386-387.

［3］樊新星，徐廷，金朝暉，等.腸外營養液中的鋁污染［J］.華西醫學，2008，23(1):203-204.

［4］Smith B S，Kothari H，Hayes B D，et al.Effect of additive selection on calculated aluminum content of parenteral nutrient solutions［J］.Am J Health Syst brharm，2007，64(7):730-739.

［5］Frey O R，Maier L.Polyethylene vials of calcium gluconate reduce aluminum contamination of TPN ［J］.Ann brharmacother，2000，34(6):811-812.