EGFR在三陰乳腺癌中的過表達情況及對其預后的影響

劉萬軍，孫亞欣，任麗影，鹿玲玲，范志民

（1．四平市中心人民醫院，吉林 四平136000；2．吉林大學第二醫院；3．吉林大學第一醫院）

表皮生長因子受體（EGFR）是跨膜酪氨酸蛋白激酶生長因子受體，具有調控細胞分化、增殖等作用，當EGFR過表達時，對多數具有侵襲和轉移特征的腫瘤疾病都具有潛在的指示作用。三陰乳腺癌（TNBC）是指ER、PR和HER2這三個受體均表達為陰性的乳腺癌，具有發病年齡輕、侵襲性強、預后差等特點，臨床上始終沒有公認的有效治療方法。

1 材料與方法

1．1 在吉林大學第一醫院乳腺外科2000年1月1日—2005年12月31日收治的572例乳腺癌病例中，68（11．9%）例為三陰乳腺癌病例。本研究入組標準如下：①2000．1．1－2005．12．31間在吉林大學第一醫院接受首次乳腺癌手術治療的女性病例。②術后經過相應的6個周期的化療。③局部復發及遠處轉移有明確的影像學證據或病理學診斷。④所有病例病理結果、免疫組化（ER、PR、HER2）結果明確。⑤手術后有完整隨訪記錄。

經篩查，42例三陰乳腺癌符合入組標準，選作實驗對象（以下稱TNBC組）。我們再從這572例中找出免疫組化標記為 HER2（3＋）ER（－）PR（－）的病例，共65例，其中40例符合上述入組標準，被選為對照組（以下稱HER2組）。

標本來源于上述82例患者術后石蠟包埋的病理組織。

數據分析使用的是 Statistical Package for Social Sciences，Version 18．0（SPSS）軟件。

1．2 免疫組化法測定EGFR的過表達情況

免疫組化染色：取材于石蠟包埋的癌組織切片，SP免疫組織化學試劑盒購自北京中杉金橋生物技術公司。

結果判定標準：EGFR過表達組，記做EGFR（＋）組：標本細胞中EGFR的染色強度記分與陽性細胞數記分之積≥3分／＋＋；非EGFR過表達組，記做EGFR（－）組：EGFR的染色強度記分與陽性細胞數記分之積≤2分／＋。

1．3 結合患者的術后隨訪資料，對生存數據行Kaplan－Meier比較分析，隨訪截止到2010年12月31日，隨訪期間為12－124個月，平均隨訪期為82個月。

2 結果

2．1 免疫組化結果

在82例乳腺癌標本中，共檢測到EGFR過表達者（見圖1）34例，其中TNBC組24例（57．1%，24／42），HER2（3＋）組10例（25．0%，10／40）。

2．2 生存分析結果

82例樣本中，50（61．0%）例復發（TNBC：28，HER2：22），27（32．9%）例死亡（TNBC：18，HER2：9）。34例EGFR（＋）組中25例（73．5%，25／34）復發（TNBC：19，HER2：6），19例（55．9%，19／34）死亡（TNBC：15，HER2：4）；48例EGFR（－）組中25例（52．1%，25／48）復發 （TNBC：9，HER2：16），8 例（16．7%，8／48）死亡（TNBC：3，HER2：5）。

對生存數據行Kaplan－Meier比較分析：EGFR（＋）組無病生存率和總生存率低于EGFR（－）組，兩者比較有統計學意義（P＝0．035，P＝0．028）（生存曲線見圖2）。在TNBC組，EGFR（＋）組無病生存率和總生存率低于EGFR（－）組，兩者比較有統計學意義（P＝0．018，P＝0．026）（生存曲線見圖3）。在HER2組，EGFR（＋）組無病生存率和總生存率略低于EGFR（－）組，但兩者比較無統計學意義（P＝0．079，P＝0．055）（生存曲線見圖4）。

圖1 高倍鏡下免疫組化法測EGFR（3＋） HE染色圖像×200

圖2 總體樣本中EGFR（＋）和EGFR（－）的無病生存和總生存分析曲線

3 討論

圖3 TNBC組中EGFR（＋）和EGFR（－）的無病生存和總生存分析曲線

圖4 HER2組中EGFR（＋）和EGFR（－）的無病生存和總生存分析曲線

三陰乳腺癌（TNBC）的概念是由Bryan等于2006年首次明確提出［1］，即ER、PR和 HER2均為陰性的乳腺癌稱為三陰乳腺癌。此概念一經提出，很快就以一種獨立的臨床病理類型被醫學界廣泛接受。國外有調查研究顯示，TNBC占乳腺癌的10－24%［2－6］，在我國，有報導提出近1／4乳腺癌患者為TNBC［7］。由于TNBC具有高侵襲性、預后差、暫無公認的有效治療手段等特點［8，9］，因此，近些年來，越來越多的研究機構都把TNBC做為研究的重點［10，11］。表皮生長因子受體（EGFR）又稱為HER1，由EGFR介導的信號轉導通路是致癌的最重要的途徑之一。由于其在多種人類惡性實體瘤中都存在過表達［12］，所以近年來，EGFR及其相關理論的研究越來越受到醫學界的廣泛關注，成為抗腫瘤研究的一個熱點［13，14］，目 前 已 有 研 究 證 實，EGFR 過 度 表 達可導致腫瘤患者復發時間短、復發率高、存活期短等［15－17］。隨著對TNBC研究的深入，近幾年越來越多的專家學者在尋求解決TNBC治療難題的突破口時，把目光都集中在了EGFR上［2］，但最終結果還不能盡如人意。本研究中，為了得出對TNBC有價值的結論，我們設立實驗組和對照組，通過實驗和對臨床資料進行統計分析兩方面來探討。首先，我們通過免疫組化法檢測兩組標本的過表達情況，結果顯示EGFR在TNBC組呈明顯高表達（57．1%），與先前文獻報導［18，19］的EGFR過表達率在TNBC中達到45－70%的結果相符。另外我們也計算出EGFR在HER2組的過表達率為25．0%，明顯低于TNBC組。

為了更深入地探討EGFR的過表達對TNBC的患者生存情況的影響，我們結合患者的隨訪資料進行了生存分析。Cheang等曾在文獻中報導了TNBC患者中EGFR的高表達與其預后有著明顯的相關性［20］。在我們的研究中，亦證實了EGFR對TNBC患者的生存期有著明顯的影響：總體樣本中，相對于EGFR（－）組，EGFR（＋）組的無病生存率和總生存率均較差（P＝0．027，P＝0．038）；在 TNBC組中，情況更為明顯（P＝0．018，P＝0．026）。對于這個情況，我們分析認為，這是由于過表達的EGFR持續發揮作用機制的結果。在腫瘤疾病中，EGFR的作用機制主要是通過參與激活一系列復雜的細胞信號轉導途徑，來誘導細胞惡變，介導腫瘤細胞的增殖、轉移，促進腫瘤血管形成等［21］，伴隨著EGFR高表達的TNBC患者的疾病進程，EGFR也通過這一系列途徑，持續的發揮著其促腫瘤作用，從而嚴重的影響了患者的預后情況。在我們的生存分析中，我們還注意到，在HER2組，雖然EGFR（＋）組的生存情況差于EGFR（－）組，但卻沒有統計學意義（P＝0．079，P＝0．055）。盡管如此，我們認為這個結果不足以說明EGFR過表達對非TNBC的乳腺癌患者的預后無影響，因為我們研究的對象以及樣本例數畢竟有限，這一點還有待于進一步行大樣本多中心的研究分析來證實。

綜上所述，我們發現TNBC中，EGFR明顯過表達，EGFR是TNBC患者的一個重要的預后因素，其過表達往往提示預后不良。我們認為，EGFR可做為衡量TNBC預后的一個有價值的指標，隨著各方面研究的深入，不遠的將來，EGFR在TNBC中的靶向意義，將會得到更深遠的發揮。

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