慢性阻塞性肺疾病合并2型糖尿病患者凝血、纖溶功能的變化

林武洲，李浪波，陳梅唏，劉曉黎

（桂林醫學院附屬醫院 呼吸內科，廣西 桂林541001）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）患病率和死亡率高，已成為一個重要的公共衛生問題，越來越受到重視。有研究發現，糖尿病可增加血液凝血狀態的異常和血栓的形成，可加速COPD進展［1］，血漿D－二聚體（D－D）是纖維蛋白特異性降解產物，是反映體內纖溶功能和高凝狀態的標志之一［2］。纖維蛋白原（FIB）的濃度可以反映體內血栓前狀態。本文探討COPD合并2型糖尿病（T2DM）患者在有無并發癥狀態下血漿D－D、FIB水平，以進一步探討其臨床意義。

1 對象與方法

1．1 對象及分組

來源于2010年8月至2011年8月本院住院符合COPD診斷標準［3］穩定期患者90例。單純COPD組30例，男18例，女12例，平均年齡（66．23±9．63）歲。COPD合并T2DM組60例，符合1999年世界衛生組織（WHO）2型糖尿病診斷標準，根據COPD合并2DM組患者有無微血管病變（眼底、腎臟）及神經系統病變再分為無并發癥組30例，男17例，女13例，平均年齡（67．03±8．42）歲，有并發癥組30例，男19例，女11例，平均年齡（69．47±5．58）歲。通過眼底鏡檢查證實視網膜病變，Ⅰ期：微血管瘤、出血；Ⅱ期：微血管瘤、出血并有硬性滲出；Ⅲ期：出現棉絮狀軟性滲出；Ⅳ期：新生血管形成、玻璃體出血；Ⅴ期：機化物增生；Ⅵ期：繼發性視網膜脫離、失明。糖尿病腎病患者24h尿蛋白＞0．5g，血清尿素氨（Bum）＞7．14mmol／L，血清肌肝（Cr）＞115μmol／L，并除外酮癥酸中毒、運動、泌尿系感染及其它腎病的影響。糖尿病周圍神經病變有明顯手足麻木、疼痛、感覺異常、肌萎縮，并除外酒精中毒、泌尿系感染、創傷、腫瘤等其它影響因素。各組間年齡及性別差異無統計學意義（P＞0．05）。采血一周前均未用過抗凝血、抗血小板、抗纖溶藥物。

1．2 方法

1．2．1 資料采集 清晨采集受試者空腹靜脈血1．8ml，沿試管壁緩慢注入裝有3．18%枸櫞酸鈉0．2ml的試管中，分離血漿。肺功能檢測：采用美國PDS公司KOKO臺式肺功能儀檢測，用臺式水銀柱血壓計測病人右上肢臥位血壓。

1．2．2 檢 測 方 法 D－D、FIB 用 日 本 Sysmex CA6000血漿儀檢測，試劑由德國Dade behring Marburg GMBH生產，按使用說明操作。

1．3 統計學分析

采用SPSS17．0統計軟件進行分析，所有計量資料均用“均數±標準差”來表示，各組數據均行正態性檢驗，非正態分布數據予對數轉換為正態分布。各組間各指標比較用t檢驗及方差分析，率的比較采用χ2檢驗，以P＜0．05為差異具有統計學意義。

2 結果

組間基本資料比較可見各組研究對象間年齡、性別、血壓差異無統計學意義（P＞0．05）；組間DD、FIB結果比較：無并發癥組的D－D、FIB與單純COPD的比較差異無統計學意義（P＞0．05）；有并發癥組與其他兩組比較差異均有顯著統計學意義（P＜0．01），見表1。

表1 各組年齡、性別、血壓、D－D、FIB的比較

3 討論

COPD發病機制復雜，受多種因素的影響，主要以氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥為特征，因肺內通氣血流比例失調致慢性缺氧，可繼發紅細胞增多和血黏滯度增高，引起血流高黏、高聚、高凝及微血栓形成。COPD發展過程中出現的凝血纖溶功能異常及對COPD患者病程的影響，引起臨床廣泛關注［4，5］。

FIB（凝血因子Ⅰ）是凝血系統中的重要蛋白質，由肝細胞和巨核細胞合成分泌，是急性期蛋白，其濃度可以反映體內血栓前狀態，通過以下途徑參與血凝調節：①在凝血酶作用下，肽鏈解離，分子結構改變導致聚合反應，形成網狀結構的纖維蛋白多聚體；②與血小板膜糖蛋白的Ⅱb／Ⅲa結合，介導血小板聚集反應而影響血流黏滯度。FIB升高不僅為血凝過程提供了較高水平的酶促反應底物，同時可使血液黏滯性增高，紅細胞聚集性增強，血液流動性降低，進而影響血漿的循環，與血管因子一起促進血栓形成。FIB水平各項升高是血栓形成的重要危險因素［6］。

D－D是纖溶系統活化和纖維蛋白降解的分子標志，可溶性纖維蛋白單體在因子Ⅷa作用后，生成交聯的纖維蛋白，再經纖溶酶作用形成特異性產物，其血漿濃度升高是繼發性纖溶的特征表現［7］。

肺臟作為糖尿病損害的靶器官日益受到關注。慢性阻塞性肺疾病合并糖尿病患者，有文獻報道［8］由于其高血糖所致肺血管內皮細胞結構改變，造成肺微血管通透性增加。此外，血漿及小分子蛋白漏出增加，組織蛋白的非酶糖基化可致肺結締組織增生。血管上皮細胞損傷導致肺動脈壁、肺毛血管基底膜及肺泡上皮增厚。Boulbou等［9］實驗證實高血糖水平增加黏附分子表達，這種分子在血管功能障礙的病理生理學中發揮重要作用，使得高血糖狀態下肺層黏蛋白非酶糖基化作用加強，肺彌散功能受損。這些都為COPD患者因高血糖肺受累進一步加重COPD高凝狀態和原發性與繼發性纖溶亢進提供了依據。

從本試驗結果顯示，COPD合并2DM無并發癥組的D－D、FIB與單純COPD的比較差異無統計學意義（P＞0．05），可能是COPD合并的是早期或較輕的DM，微血管病變輕微，有凝血激活的存在，機體尚有一定代償能力，凝血酶產生后很快被中和，不足以引起纖維蛋白的產生及由此引發的繼發纖溶。但彭德珍等報道［10］此時的COPD患者已處于高凝狀態，應予重視。當COPD合并T2DM患者進展到有微血管病變時，本文顯示：有并發癥組D－D、FIB都明顯高于單純COPD組及無并發癥組，差異有統計學意義（P＜0．01）；可能是由于微血管病變時進一步加重血管內皮受損和組織因子釋放等，加速啟動內源性凝血系統使血液黏度增高，微血栓栓塞形成、纖溶亢進等，使得患者血漿D－D、FIB高度表達。由于單獨檢測某一項指標受各種因素影響而不宜作為獨立評估發生血管病變和血栓形成的指標［11］，故綜合測定凝血和纖溶指標可能對預防糖尿病并發微血管病變有一定意義，監測這些指標可作為COPD合并T2DM病情發展及觀察其療效的良好指標。

本研究結果表明：COPD合并T2DM患者伴有視網膜、腎和周圍神經病變等微血管病變時，會進一步加重患者的凝血、纖溶功能紊亂，對COPD合并T2DM患者要進行合理的血糖控制，在疾病的進展過程中要注意監測相關凝血纖溶指標，必要時可給與預防性抗凝等治療。

［1］林武洲，彭德珍，王昌明．D－二聚體、纖維蛋白原檢測在慢性阻塞性肺疾病合并2型糖尿病患者中的臨床意義［J］．中國實驗診斷學，2011，15（7）：1133．

［2］胡 波，王 珂．血漿D－二聚體及FDP檢測在DIC診斷中的意義［J］．重慶醫學，2004，33（11）：1666．

［3］姚婉貞．慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）［J］．中華內科雜志，2007，46（3）：254．

［4］李立宇，王 晨，龐寶森，等．慢性阻塞性肺疾病急性期凝血纖溶系統功能變化的臨床研究［J］．中國實用內科雜志，2008，28（8）：667．

［5］百 澎，陳東寧，陳永昌．慢性阻塞性肺疾病急性加重期C－反蛋白、D－二聚體與肺動脈高壓關系探討［J］．中國現代醫學雜志，2009，19（8）：1204．

［6］Emst E．Fibrinogen：an important risk factor fatherothrombotic diseases［J］．Ann Med，1994，26（1）：15．

［7］Gualtiero P，Benilde C，Cristina L，et al．D－dimer testing to determine the duration of anticoagulation therapy［J］．N Enalt Med，2006，355：1790．

［8］Walter RE，Beiser A，Givelber RJ，et al．Association between glycemic state and lung function［J］．Am pespir Crit Care Med，2003，167（6）：911．

［9］Boulbou MS，Gourgoulianis KI，Petinakin EA，et al．Pulmonary function and circulating adhesion molecules in patients with diabetes mellitus［J］．Can Respir J，2003，10（5）：259．

［10］彭德珍，林武洲，周 燕．慢性阻塞性肺疾病合并2型糖尿病患者檢測D－二聚體的臨床意義［J］．實用醫學雜志，2011，27（5）：921．

［11］丁 磊，夏文權，余文紅．2型糖尿病血漿tPA、PAI檢測的意義和結果評價［J］．血栓與止血雜志，2002，8（1）：20．