雌激素受體與妊娠期肝內膽汁淤積癥的相關性研究

何春容,楊 芳,劉小樂,范 濤,胡曉榕,張 仙

(廣東省深圳市福田區人民醫院婦產科,廣東深圳,518000)

妊娠期肝內膽汁淤積癥(ICP)是以妊娠期出 現瘙癢及黃疸為特點,能引起較高的胎兒早產率及圍產兒死亡率,受到臨床醫師的重視。ICP的發病機制目前尚不完全清楚。由于其好發于妊娠中晚期,而此時是雌激素合成的高峰期,因此有學者認為ICP與雌激素有關。但是也有報道稱ICP患者血清雌激素水平與正常孕婦相比未見明顯升高,而是由于患者對雌激素敏感度增加或雌激素降低膽酸代謝而導致ICP。本研究測定ICP患者血清雌三醇(E3)和絨毛促性腺激素-β(β-hCG)水平,并分析產后雌激素受體(ER)的表達情況,探討ER與ICP之間的相關性,現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年3月—2013年3月于本院住院分娩的70例孕婦作為研究對象,其中ICP患者32例,正常孕婦38例;孕婦年齡23～39歲,平均(27.5±4.7)歲;孕齡35～40周,平均(37.7±2.6)周。將ICP患者納入研究組,正常孕婦納入對照組。2組孕婦年齡、孕齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 研究組納入標準

研究組納入標準[1]:①妊娠中晚期出現全身或局部皮膚瘙癢癥狀;②血清轉氨酶檢測有中度升高;③因妊娠導致血清生化升高;④乙肝五項檢測抗體呈陰性;⑤產后生化、體征以及相關臨床癥狀消失。

1.3 實驗方法

1.3.1 樣本收集 2組孕婦均于分娩前30 min空腹肘靜脈取血5 mL,雙盲編號,離心后收集血清,置于-40℃冰箱保存備用。產前10 min內將胎盤母體中央組織取出,組織面積為3cm×2 cm×2 cm,用10%甲醛固定后,石蠟包埋。

1.3.2 血清β-hCG和E3水平測定 采用放射免疫法對β-hCG和E3水平進行測定,放免試劑盒均由北京華英生物技術研究所提供。

1.3.3 胎盤免疫組化 采用免疫組織化學染色法對收集胎盤中ER、HCG表達水平進行測定。免疫組化染色前將石蠟切片,平均片厚5μ m,2組均同時采用免疫組化染色,采用SP-9002免疫組化染色試劑盒(北京博樂通生物科技有限公司),所有操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4 判斷標準

判斷標準[2]分為以下2種,按照染色強度:無染色:0;輕微染色:1;中度染色:2;強染色:3。按照染色面積:無染色:0;細胞染色面積<25%:1;細胞染色面積25%～50%:2;細胞染色面積>50%:3。綜合2種標準,判定積分之和,參考標準:-:0;+:1～2;2+:3～4;3+:5～6。其中,≥+作為陽性結果,-作為陰性結果。

1.5 統計學方法

所有研究數據均采用SPSS 17.0統計學軟件包進行統計分析,患者資料均用均數±標準差表示,采用 t檢驗,組間率的比較采用 χ2檢驗。相關性采用Spearman關聯性分析,以 P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組血清β-hCG和E3水平比較

研究組E3水平為(18.53±9.73)ng/mL,顯著高于對照組的(12.64±5.49)ng/mL,差異有統計學差異(P<0.05);研究組和對照組β-hCG水平分別為(17.03±8.56)ng/mL和(15.95±7.41)ng/mL,經比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 2組胎盤組織中ER、HCG表達陽性率比較

研究組ER陽性表達率為71.88%,顯著高于對照組的26.32%(P<0.05);而2組HCG陽性表達率經比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 2組胎盤組織中ER、HCG表達陽性率對比[n(%)]

2.3 研究組血清β-hCG、E3水平與ER相關性分析

Spearman關聯性分析結果顯示,研究組血清E3與胎盤組織ER表達顯著正相關(r=0.604,P<0.05);而血清β-hCG水平與胎盤組織HCG表達無顯著相關性(r=0.198,P>0.05)。

3 討 論

ICP是出現于中晚期妊娠期間,以生化檢查膽汁淤積以及皮膚瘙癢為主要癥狀的疾病。該病隨著妊娠的持續,一般在產后逐漸消失。有研究[3]報道該病在以后妊娠中存在復發的可能,但是在未孕期間,患者無明顯肝臟疾病的臨床表現,肝功能檢查也正常。對母親來講,ICP是一種良性疾病,即使出現持續性瘙癢也不會給孕婦帶來不利的病理影響;對胎兒來講,ICP會帶來嚴重后果,主要包括流產、死胎或早產等。關于ICP的發病機制目前尚不完全清除,有報道[4]稱ICP的孕婦中,胎兒臍血內膽汁酸水平明顯升高,而雌激素會降低膽酸代謝,因此有學者認為雌激素水平與ICP發生發展有密切關聯。

雌激素在孕婦體內合成釋放的過程與ICP模式相近,它的合成高峰期在妊娠中晚期。研究[5]發現單胞胎妊娠ICP發生率明顯低于雙胞胎妊娠,而雙胞胎妊娠孕婦雌激素水平和孕激素水平是單胞胎妊娠的5倍以上。Oztekin[6]調查發現,有ICP病史的婦女口服避孕藥發生ICP的風險會顯著增加。針對ICP的發病機制,學者們做了大量基礎性研究,目前主要有5種假說[7]:膽汁滲透性明顯增加;鈉泵(Na-K-ATP酶)活性降低;雌激素代謝異常;膜流動性明顯降低和肝蛋白合成異常。雌激素可能通過影響其中一種或幾種途徑來介導膽汁淤積。陳新萍[8]證實乙炔雌二醇會特異性地改變竇狀膜區,使牛磺膽酸鹽的攝取量降低;而竇狀膜區的改變與鈉泵密切相關。也有學者發現,雌激素與肝臟內葡糖醛酸和硫酸鹽結合,一般認為這些結合物具有膽汁淤積的作用;通過一系列復雜的過程導致體內硫酸鹽與葡糖醛酸失衡,進而引發膽汁淤積。黃桂瓊[9]研究發現,ICP孕婦體內雌激素前體物質脫氫表雄酮濃度降低,導致了雌激素如E2、E3等合成減少。作者認為當ICP發生時,胎兒存在器官功能障礙,而脫氫表雄酮濃度降低則提示毒性作用于胎兒腎上腺素。本研究顯示研究組E3水平為(18.53±9.73)ng/mL,對照組為(12.64±5.49)ng/mL,研究組明顯高于對照組(P<0.05);且研究組ER陽性表達率顯著高于對照組(P<0.05);Spearman關聯性分析結果顯示,研究組血清E3與胎盤組織ER表達顯著正相關(r=0.604,P<0.05)。這一結果提示ICP孕婦中雌激素水平顯著升高,此外雌激素受體水平也相應增加,這與患者體內雌激素持續刺激有關,雌激素的持續刺激可以反饋性增加ER水平,而ER水平增加又進一步提高胎盤對雌激素的敏感性。

絨毛促性腺激素是由胎盤合成并在孕婦血、尿中大量存在的一種激素。有研究[10]發現ICP孕婦β-hCG水平顯著高于正常孕婦,其原因可能是胎盤血供不足導致絨毛變性壞死,因此可以將β-hCG作為胎盤功能檢測的一項指標。本研究結果發現,研究組β-hCG略高于對照組,但2組βhCG水平差異無統計學意義(P>0.05);而2組HCG陽性表達率經比較差異也無統計學意義(P>0.05);血清β-hCG水平與胎盤組織HCG表達無顯著相關性(r=0.198,P>0.05)。這可能與本研究中ICP孕婦在產前進行積極治療或提前終止妊娠有關。

綜上,ICP孕婦體內E3和ER水平明顯升高,且血清E3與胎盤組織ER表達明顯正相關,這一變化可能與ICP發生有關,并對胎兒預后產生一定的不良影響。

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