貝那普利聯合美托洛爾治療慢性心力衰竭患者的臨床療效評價

李志強

(東南大學醫學院附屬江陰醫院門診西藥房,江蘇江陰,214400)

慢性心力衰竭(CHF)是各種心臟疾病進展的終末結局,其5年病死率接近 50%。近年來,CHF發病率及病死率逐年升高,已成為嚴重威脅人類健康的主要疾病之一。現已證實[1]神經內分泌系統持續激活而引發的心肌重塑是CHF的主要原因,而腎素、血管緊張素-醛固酮(RAS)系統的活化可直接或間接促進心肌重塑的發生。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和β-受體阻滯劑均可降低RAS系統的活性,抑制心肌重塑過程。已有研究[2]證實ACEI代表藥物貝那普利以及β-受體阻滯劑美托洛爾治療CHF患者具有較好的臨床療效,但多集中于對左心室功能的影響。心率變異性(HRV)是評價心臟自主神經功能的重要指標之一,其較傳統的左室射血分數(LVEF)等指標而言,能更有效地預測心血管事件的發生。本研究采用貝那普利聯合美托洛爾治療CHF患者,探討其對患者HRV、血管內皮舒張功能及血漿腦鈉肽(BNP)等指標的影響,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年6月—2012年6月本院收治的各類心血管系統疾病所致CHF患者122例,均經病史、癥狀、體征、心電圖、超聲心動圖等檢查確診,且未使用過ACEI類藥物治療。排除6個月內發生過影響HRV分析的心律失常、急性冠狀動脈綜合征、器質性瓣膜疾病,合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、高鉀血癥、嚴重肝腎功能損傷、妊娠以及對ACEI及β-受體阻滯劑有使用禁忌證的患者。所有患者中男68例,女54例,年齡52～75歲,平均(58.2±12.6)歲;冠心病78 例,高血壓性心臟病33例,擴張型心肌病11例;NYHA心功能分級標準包括Ⅱ級38例,Ⅲ級70例,Ⅳ級14例。將上述患者隨機分為治療組及對照組,每組61例。2組性別、年齡、病因、心功能分級等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

所有患者均針對不同病因進行積極治療,并給予洋地黃、利尿劑等常規抗心衰藥物。治療組在此基礎上再口服貝那普利及美托洛爾。貝那普利起始劑量2.5 mg/次,1次/d;美托洛爾初始劑量為6.25 mg/次,2次/d。服用14 d后,根據患者耐受情況將貝那普利逐漸加量至10mg/次,2次/d;美托洛爾12.5 mg/次,2次/d,再連續服用12個月。加量期間若出現不良反應,可至不良反應消失后再加量;當患者心率<55次/min,或發生Ⅱ度及以上傳導阻滯時,應降低劑量或停藥。

1.3 觀察指標

所有患者均于治療前后檢測HRV、肱動脈血管內皮舒張功能、BNP及 6 min步行試驗(6MWT)距離。HRV檢測方法:應用美國生產的DMS-300 Holter進行24 h動態心電圖檢查,采用系統自動檢出的時域指標對HRV進行分析:24 h R-R間期標準差(SDNN);24 h每5 min R-R間期平均值的標準差(SDANN);24 h R-R間期標準差的平均值(SDNN Index);24 h全部相鄰R-R間期差值的均方根值(rMSSD);24 h相鄰兩正常R-R間期差值大于50 ms的心搏個數所占的百分數(PNN50)。肱動脈血管內皮舒張功能測定方法:患者取仰臥位,右上肢外展15°,掃查右側肘關節以上肱動脈,采用西門子Sequoia 512彩色多普勒超聲診斷儀測量基礎狀態肱動脈內徑(D0)、反應性充血期間肱動脈內徑(D1),肱動脈內徑擴張百分比()(%)=(D1-D0)/D0×100%。血漿BNP測定采用電化學發光法。6MWT方法:患者于病房走廊兩端約35 m的長度間以力所能及的速度行走,記錄指定6 min內步行的距離,正式記錄前應進行一次適應性行走。治療期間密切監測患者藥物相關性不良反應,并及時處理。

1.4 統計學方法

應用SPSS13.0統計軟件進行數據分析,數據以均數±標準差表示,組間比較采用t檢驗,以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組HRV指標比較

2組治療前HRV各指標無顯著差異(P>0.05),治療后2組HR均較同組治療前顯著升高(P<0.05或P<0.01),且治療組治療后各指標均顯著高于對照組(P<0.01)。見表1。

2.2 2組內皮舒張功能比較

表1 2組治療前后HRV指標比較( ±s)ms

表1 2組治療前后HRV指標比較( ±s)ms

與同組治療前比較,＊P<0.05,＊＊P<0.01;與同期對照組比較,##P<0.01。

組別 時間 SDNN SDANN SDNN Index rMSSD PNN50/%治療組 治療前 84.51±15.12 76.89±19.56 40.89±11.15 11.32±3.16 6.58±3.12治療后 115.56±25.78＊＊## 102.12±24.21＊＊## 51.59±15.98＊＊## 20.12±7.10＊＊##12.12±4.03＊##對照組 治療前 83.45±12.59 75.14±18.69 40.97±10.53 10.52±2.25 6.98±2.01治療后 89.36±13.58＊ 90.53±14.56＊＊ 45.12±10.26＊ 14.14±6.83＊＊ 6.56±2.58＊＊

表2 2組治療前后內皮舒張功能比較( ±s)mm

表2 2組治療前后內皮舒張功能比較( ±s)mm

與同組治療前比較,＊P<0.05,＊＊P<0.01;與同期對照組比較,##P<0.01。

組別 時間 D0 D1 /%治療組 治療前 3.48±0.52 3.65±0.61 4.89±1.85治療后 3.50±0.51 4.28±0.48＊＊##22.29±6.56＊＊##對照組 治療前 3.49±0.50 3.66±0.59 4.87±1.59治療后 3.51±0.49 3.91±0.52＊ 11.40±1.65＊＊

2.3 2組BNP及6MWT距離比較

2組治療前BNP及6MWT距離無顯著差異(P>0.05),治療后 2組 BNP均顯著下降,6MWT距離均顯著延長(P<0.01),且治療組治療后BNP顯著低于對照組(P<0.01),6MWT距離顯著大于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 2組治療前后BNP及6MWT距離比較( ±s)

表3 2組治療前后BNP及6MWT距離比較( ±s)

與同組治療前比較,＊＊P<0.01;與同期對照組比較,##P<0.01。

組別 時間 BNP/(ng/L)6MWT/m治療組 治療前 605.31±122.60 342.50±35.61治療后 213.50±78.23＊＊ 532.61±53.71＊＊##對照組 治療前 603.49±113.65 343.61±34.59治療后 453.24±100.51＊＊ 368.70±36.52＊＊

2.4 不良反應

治療組患者血壓、心率有輕微下降,但均在正常范圍內,另有5例患者出現干咳癥狀,但均較輕微,可耐受,未影響治療。

3 討 論

以往認為,CHF是由泵衰竭引起的血流動力學障礙,因此正性肌力藥及血管擴張劑成為治療的首要選擇,但這些藥物只能在短期內取得良好的血流動力學效應,而無法有效阻止其發生與發展,還可能提高病死率。90年代以后,醫學界逐步將心室重塑明確作為導致CHF發生發展的基本機制:初始化的心肌受損后,去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ等多種內分泌因子及細胞因子被激活,長期促進患者心肌重塑,從而進一步導致心肌損傷,心功能下降[3]。神經內分泌抑制劑的使用是CHF治療史上的里程碑,該類藥物可修復初始化受損的心肌,阻斷心肌重塑過程,使短期血流動力學治療方案轉為長期綜合修復性治療方案。

ACEI是目前較為公認的可以改善心肌重塑的神經內分泌抑制劑,可有效延緩心室重塑,防止心室擴大[4]。貝那普利是ACEI代表藥物,其可以在體內轉換成貝那普利拉后生效,活性可達原藥的千倍以上。貝那普利可抑制血管緊張素轉換酶(ACE),降低過度激活的RAS系統活性,阻止血管緊張素Ⅰ轉化成血管緊張素Ⅱ,從而阻止血管緊張素Ⅱ介導的過程,如收縮血管、產生醛固酮等,因此改善持續血流高動力循環狀態,阻止繼發性心室重塑的發生,有效延緩了CHF惡化的進程[5]。CHF過程中,交感神經系統代償性激活,神經激素的過度激活導致心臟自主神經調節失衡。腎上腺素能受體過度激活會損傷心肌,去甲腎上腺素分泌和激活后可作用于β受體,加速心肌細胞凋亡及纖維細胞蛋白質合成,導致嚴重的心肌病表現。美托洛爾屬于2A類即無部分激動活性的β1-受體阻斷藥,可選擇性阻斷β1-受體,而無部分激動活性,無膜穩定作用。該藥可降低交感神經活性,增強迷走神經張力,減輕周圍血管阻力,從而發揮減慢心率、抑制心收縮力、降低自律性、延緩房室傳導時間的作用[6]。大宗臨床研究已證實,ACEI聯合β-受體阻滯劑可顯著升高CHF患者的左室射血分數(LVEF),延緩左室收縮末期容積(LVESV),增加左室舒張末期容積(LVEDV),同時血漿BNP及醛固酮水平也得到顯著降低。

HRV能獨立且敏感地評估心臟病患者是否發生惡性心律失常或猝死。CHF患者心臟自主神經功能受損,常發生HRV指標降低[7]。有研究[8]表明,HRV的降低程度與CHF的程度及心功能分級有顯著相關性,且優于LVEF測定。因此,本研究采取檢測治療前后HRV的方法代替LVEF,結果顯示聯合應用貝那普利及美托洛爾治療的CHF患者HRV指標升高的幅度顯著高于常規治療的患者,說明二藥聯合治療可改善患者的心臟自主神經調節功能,改善預后。

CHF患者的血管內皮功能會發生不同程度的障礙,主要是由于氧自由基產生增多,脂質過氧化反應增強。本研究通過測量肱動脈血流介導的血管擴張功能來評價患者血管內皮功能,結果顯示二藥聯合治療的患者肱動脈內徑擴張百分比顯著大于常規治療者,說明二藥聯合可顯著改善CHF患者的血管內皮舒張功能。

血漿BNP是判斷心衰的重要指標,可反映左室收縮及舒張功能障礙、瓣膜功能障礙和右室功能障礙。本研究中二藥聯合治療的患者BNP改善程度顯著優于常規治療者,說明二藥聯合可更好地降低BNP水平,改善心衰。6MWT可有效評價中、重度心肺疾病患者的臨床療效,本研究中,二藥聯合治療的患者6MWT距離顯著長于常規治療者,說明二藥聯合治療可有效改善CHF患者的生活質量。在不良反應方面,治療組僅有血壓、心率的下降,以及干咳等,但均較輕微,不影響治療。

綜上所述,在常規治療基礎上應用貝那普利聯合美托洛爾治療CHF患者可顯著升高HRV指標,改善血管內皮舒張功能,降低血漿BNP水平,延長6MWT距離,且不良反應輕微,患者可耐受,值得臨床推廣應用。

[1]Caruso R,De Chiara B,Campolo J,et al.Neopterin levels are independently associated with cardiac remodeling in patients with chronic heart failure[J].Clin Biochem,2013,46(1/2):94.

[2]潘建生,方漢云,莊國禮,等.貝那普利聯合倍他樂克對慢性充血性心力衰竭患者左心室功能及血管內皮舒張功能的影響[J].實用醫學雜志,2009,25(10):1681.

[3]Huang W Y,Sun M,Zhou H Y,et al.Effect of the polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene on the drug treatment in patients with chronic heart failure[J].Journal of Central South University of Technology,2004,29(6):686.

[4]H gye M,Forster T.Chronic heart failure with impaired left ventricular function(systolic heart failure)[J].Orv Hetil,2012,153(51):2021.

[5]Komajda M,B?hm M,Borer J,et al.Influence of background treatment with mineralocorticoid receptor antagonists on ivabradine′s effects in patients with chronic heart failure[J].Eur J Heart Fail,2013,15(1):79.

[6]Kaneshiro T,Suzuki H,Yamada S,et al.Intrathoracic impedance changes reflect reverse left ventricular remodeling in response to cardiac resynchronization therapy in chronic heart failure patients[J].Int Heart J,2012,53(4):249.

[7]Ahmet I,Morrell C,Lakatta EG,et al.Therapeutic efficacy of a combination of a beta1-adrenoreceptor(AR)blocker and beta2-AR agonist in a rat model of postmyocardial infarction dilated heart failure exceeds that of a beta1-AR blocker plus angiotensin-converting enzyme inhibitor[J].J Pharmacol Exp Ther,2009,331(1):178.

[8]Savarese G,Costanzo P,Cleland J G,et al.A meta-analysis reporting effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in patients without heart failure[J].J Am Coll Cardiol,2013,61(2):131.

[9]嚴章林,廖偉,鐘一鳴,等.貝那普利對瓣膜病心衰患者左室重塑及運動耐量的影響[J].江西醫藥,2012,47(5):410.

[10]Chrysant SG.Blood pressure effects of high-dose amlodipine-benazepril combination in Black and White hypertensive patients not controlled on monotherapy[J].Drugs R D,2012,12(2):57.

[11]徐振羽.美托洛爾治療慢性充血性心力衰竭療效觀察[J].現代中西醫結合雜志,2008,17(6):850.

[12]Ruwald M H,Ruwald A C,Jons C,et al.Effect of M etoprolol versus Carvedilol on Outcomes in MADIT-CRT[J].J Am Coll Cardiol,2013,S0735-1097(13):00381.

[13]Funabiki K,Onishi K,Dohi K,et al.Combined angiotensin receptor blocker and ACE inhibitor on myocardial fibrosis and left ventricular stiffness in dogs with heart failure[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2004,287(6):H2487.

[14]Dimopoulos K,Salukhe T V,Coats A J,et al.Meta-analyses of mortality andmorbidity effects of an angiotensin receptor blocker in patients with chronic heart failure already receiving an ACE inhibitor(alone or with a beta-blocker)[J].Int J Cardiol,2004,93(2/3):105.

[15]徐廣成.貝那普利與美托洛爾聯合治療慢性心力衰竭對心率變異性的影響觀察[J].重慶醫學,2011,40(1):1137.

[16]Smilde T D,van Veldhuisen D J,van den Berg M P.Prognostic value of heart rate variability and ventricular arrhythmias during 13-yearfollow-upin patients with mild to moderate heart failure[J].Clin Res Cardiol,2009,98(4):233.