吡格列酮對2型糖尿病大血管病變的保護作用

龐建偉,孫舒巖,李 宏,姜振環,崔 紅

(佳木斯大學附屬第一醫院,黑龍江 佳木斯 154003)

2型糖尿病大血管病變隨著糖尿病患病率的提高,動脈粥樣硬化的患病率較高,發病年齡明顯提前,并且病情進展較快,嚴重危害人民的生活健康。近年來的研究證實,C反應蛋白(C-RP)是炎癥的急性時相蛋白中最敏感的指標,在動脈粥樣硬化的形成與發展中具有重大作用。NO是內皮細胞產生的血管舒張因子,具有強大的舒張血管,抑制血管平滑肌細胞增殖等多種生理作用。吡格列酮的主要作用機制是通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體 γ(PPAR γ),改善胰島素抵抗(IR)及相關代謝紊亂,對心血管系統及相應器官顯示出潛在的保護作用。本研究通過觀察吡格列酮治療前后2型糖尿病患者 CRP、NO、NOS、IM T的變化,探討其對大血管的保護作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象

隨機選擇2008-01～2009-06在我院門診及住院的 2型糖尿病患者 60例(均符合 W HO1999年糖尿病診斷標準),均采用彩色多普勒顯像儀測量雙側頸動脈內膜中層厚度,動脈內膜不規則樣增厚≥1.0mm。均查尿常規及眼底,均無尿蛋白及糖尿病視網膜病變。隨機分為兩組:安慰劑組28例,男16例 ,女 12例 ,平均 年 齡 (51±8)歲 ,病程 (6±2)年 ;治 療 組 32例 ,男 18例 ,女 14例 ,平 均年齡 (52±9)歲 ,病程 (7±2)年。兩組一般情況比較差異無統計學意義 ,有可比性。見表1。

1.2 治療方法

采用隨機、雙盲、安慰劑、平行對照法,兩組患者均在飲食控制、適當運動下聯合應用諾和龍和或二甲雙胍降糖藥物,治療組每日早餐前15min口服吡格列酮15～30mg共 6個月。治療期間兩組患者均未服用影響 C-RP、NO、NOS水平的藥物。并檢測血常規、肝功能 ,臨床無不良反應。

1.3 觀察指標

研究對象均禁食12h以上,次晨采集肘靜脈血,一管用硝酸還原酶比色法測定 NO、NOS(試劑盒購自南京建成生物工程研究所),一管無抗凝劑血用于檢測空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白、血脂、胰島素,一管用化學發光法測定C-RP(試劑盒購自美國 DPC公司)。標本置于-20℃保存,用同一批藥盒測定。

1.4 統計學處理

采用 SPSS15.0軟件進行數據分析,計量資料以均數±標準差 (±s)示,組間比較用配對 t檢驗。

2 結果

治療6個月后 ,安慰劑組 HbAIc、 FPG、2hPG下降 ,有統計學意義 (P＜0.01),IM T有下降趨勢但無統計學意義,其它指標均無顯著變化;治療組治療后與基線比較 FPG、2hPG、 HbAIc、C-RP、IM T均明 顯下 降,有統 計學 意義(P＜0.01);NO、NOS明顯升高,有統計學意義(P ＜0.01);TG、TC、LDL-C、血壓均有下降的趨勢,HDL-C有升高的趨勢,但是無統計學意義 (P＞ 0.05),見表1。

表1 兩組一般資料比較 (±s)

表1 兩組一般資料比較 (±s)

與治療前比較*P＜0.01;與治療前比較△P＞ 0.05;與安慰劑治療前比較#P＞ 0.05。

組別 例數 年齡 FPG(mmol/L) 2hPG(mmol/L) HbA1c(%) Fins(mU/L) CRP(mg/L) NO(umol/L)安慰劑 治療前 28 51±8 10.7±1.6*# 14.3±2.8 8.5±1.2 11.85±1.96 9.5±2.76 41.89±8.3治療后 8.9±1.7* 12.4±2.1* 7.8±1.3 12.9±1.28 9.6±1.41 40.11±8.9吡格列酮 治療前 32 52±9 9.9±1.6# 13.5±2.7# 8.4±1.3# 10.98±1.29# 9.4±1.44# 41.88±7.3#治療后 8.1±1.5* 11.4±3.1* 7.41±1.2* 13.7±1.24* 6.7±2.16* 54.13±7.4*NO S(u/mL) IM T(mm) TG(mmol/L) TC(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L) SBP(mmHg)DBP(mmHg)30.32±5.67 1.47±0.14 2.13±0.68 4.67±0.76 2.61±0.58 1.42±0.31 138±20 87±1531.34±4.67 1.29±0.21△ 2.12±0.57△ 4.69±0.58△ 2.59±0.41△ 1.41±0.32△ 137±19△ 88±16△30.43±4.51# 1.46±0.11# 2.14±0.51# 4.57±0.74# 2.72±0.65# 1.43±0.46# 139±21# 87±16#42.15±5.1* 0.86±0.24* 1.19±0.69△ 4.42±0.78△ 2.57±0.81△ 1.45±0.31△ 137±20△ 85±14△

3 討論

3.1 心、腦血管病變是2型糖尿病的主要大血管并發癥 ,隨著2型糖尿病的發病率的提高有逐年攀升的趨勢,發病率比非糖尿病患者高3～4倍,是糖尿病致死、致殘的主要原因之一[1]。現代影像技術如頸動脈 IM T的超聲檢測和計算機成像動脈鈣化分析,揭示了無癥狀的2型糖尿病患者已出現了廣泛的“亞臨床”狀態的動脈硬化[2]。頸動脈內膜中層厚度的增加,是動脈硬化早期很特異的表現[3]。作為反應早期動脈硬化的形態學依據,具有簡便易行、無輻射、診斷確切、重復性好等特點。

3.2 目前越來越多的的資料顯示,2型糖尿病和動脈硬化同屬于一種慢性、炎癥性疾病[4,5]。CRP由肝臟產生的一種急性時相蛋白,是反應進行性系統炎癥的敏感指標,可促進動脈硬化的形成[6]。NO是內皮細胞產生的血管舒張調節因子,通過調節血管張力以及血壓及細胞間相互作用,調整血管的自身穩定性,調控動脈硬化的發生和發展[7]。動物實驗顯示,胰島素可促使一氧化氮的合成增加,增加內皮細胞 NO合成酶的合成,還可抑制核因子 kB(NF-KB)的表達 ,這些均表明胰島素本身具有抗炎作用[8],因此在胰島素分泌或作用缺陷時均可抑制胰島素的抗炎作用,使 C-RP分泌增加,使NO分泌減少。

3.3 吡格列酮是過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)的激動劑。它能夠增加骨骼肌對葡萄糖的利用,以及減少肝糖的輸出 ,從而降低降低血糖。另外,能夠激活脂肪組織的PPAR γ受體,減少游離脂肪酸的生成,增加脂肪細胞膜上葡萄糖轉運子(GLUT4)的表達和脂肪代謝中一些酶的表達,減少脂肪的分解,從而達到降低血脂的作用[9]。本研究結果發現,經吡格列酮治療6個月后 ,FPG、2hPG、HbAIc、IM T明顯降低 (P＜0.01),血脂、血壓有下降的趨勢,說明吡格列酮在降低血糖的同時,還有降低血脂、緩解動脈硬化的作用。同時研究還發現經吡格列酮治療后 C-RP水平明顯降低,NO、NOS水平明顯升高 (P＜0.01),表明吡格列酮具有改善2型糖尿病患者的血管內皮功能和降低炎癥反應的作用。

因此,2型糖尿病患者在監測血糖的同時,及早進行CRP、NO、動脈超聲檢測 ,早期應用吡格列酮治療,對于改善2型糖尿病患者的生活質量,早期干預、預防心、腦血管疾病的發生、發展有重要的意義。

[1]O’Leary DH,Polak JF,KronmalRA,et al.Carotid-artery in tin a and med ia thickness as a risk factor for myocardiad in farction and stroke in older adults Cardiovascular Health Study Collaborative Research Grup[J].N Engil Med,1999,340(1):14-22

[2]Kuller LH,VelentgasP,Barzilay J,et al.Diabetes mellitus;subclinical

cardiovascular disease and risk of incident cardiov ascular disease and all-cause mortality[J].Arierioscler Thromb Vasc Bio,2000,20:823-829

[3]LorenzMW,Von KeqlerS,SteinmetzH,et al.Carotid intid intmaediathickening ind icates a higher vascular risk across awide age range prospective data from the Carotid A theroserosis Progression Study(CAPS)[J].Strock,2006,37:87-92

[4]Kang ES,KimHJ,kimYM,et al.Serum hinh sensitivity C-reactiv eprote in is accosiated wish carotid inimamediaedia thickness in type 2diabe[J].Diabetes Res Clin Pract,2004,66(Suppl):115-120

[5]Libby P,RiclkerPM,MaseriA.Inflammation and athetherosclerosis[J].Circulation,2002,105(9):1135-1143

[6]HaidariM,Javadi E,Sadeghi B,et al.Evaluation of Creactive protein,a sensitive marker of inflammation,as risk factor for stable coronary artery disease[J].Clin Biochem,2001,33:309-315

[7]任曉英,王戰建.2型糖尿病大血管病變與炎癥的關系及吡格列酮的保護作用 [J].中國糖尿病雜志,2008,16:491-492

[8]Wolf G,Aberle S,Thaiss F,et al.TNF alpha induces expresstion of the chemoat- tractant cytokine RAN TES in cultured mouse mesangial cells[J].Kidney Int,1993,44:795-804

[9]Reaven GM.Insulin resistance,hyperinsulinemia and hypetrilyce ridemia in etiology and clinical course of hypertension[J].Am J M ed,1991,90:7-12