肝內膽管癌的病因學研究及預后分析

張 東

(江蘇省常州市第一人民醫院肝膽外科， 江蘇 常州 213003)

肝內膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)又稱膽管細胞癌或周圍型膽管癌，是來自肝內二級分支以下膽管樹上皮的腫瘤。ICC是僅次于肝細胞癌的原發性肝臟惡性腫瘤，約占原發性肝癌的5%［1］，在世界范圍內，ICC約占原發性肝臟惡性腫瘤的10%－20%［2］，其發病率近年來呈現上升趨勢。我國ICC的發病率占全球ICC發病率的55%［3］。由于ICC具有發生隱匿、惡性程度高、發展迅速等特點，患者就診時往往已經處于病程晚期，從而影響了治療和預后以及病人的生活質量和生存率。了解其發病的高危因素對其防治和預后療效都具有極其重要的意義。本研究回顧分析了本院2000年1月至2007年12月期間經病理證實的46例ICC病理及其相關臨床資料，并且探討ICC的病因學以及影響治療和預后的重要因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料:收集2000年1月至2007年12月期間本院收治的46例經影像學或病理學確診的肝內膽管癌病理資料。本組46例患者中男性29例(63.0%)，女性17例(37.0%)，年齡34－76歲，中位年齡為55.8歲;有乙型肝炎病史11例(23.9%);肝硬化14例(30.4%);肝囊腫4例(8.7%);肝內外膽管結石10例(21.7%)，其中4例行膽道取石術;膽囊結石2例(4.3%);寄生蟲病感染1例(2.2%);臨床表現為腹脹腹痛等癥狀者36例(78.3%);伴隨發熱6例(13.0%);伴有黃疸 26例(56.5%);伴有乏力、消瘦等癥狀8例(17.4%);2例經體檢B超發現肝內占位(4.3%)，見表1。

表1 46例肝內膽管癌的臨床特征

1.2 病理表現及治療策略:腫瘤大小在1－12cm，平均直徑為4.9cm。46例ICC中31例為低分化腺癌，9例為中分化腺癌，高分化腺癌6例。所有病例分為三組:根治性手術組(包括規則性肝段、肝葉切除以及規則性肝葉切除聯合區域淋巴結清掃)40例(87.0%)、姑息手術組(包括肝管空腸吻合加胃腸吻合，膽總管切開引流、介入手術)4例(8.7%)、無法手術者采用對癥及營養支持治療2例(4.3%)。本組46例患者中局部淋巴結轉移24例(52.2%)，門靜脈轉移8(17.4%)，聯合門靜脈及淋巴結轉移4例(8.7%)，腹膜轉移3 例(6.5%)，見表2。

表2 單因素分析ICC患者預后影響因素

1.3 隨訪:采用電話或信件的方式，本組患者中位隨訪時間為6(2－60)個月。46例患者隨訪資料完整。

1.4 統計學分析:所有數據均采用SPSS16.0統計學軟件進行處理，行單因素及Cox多因素分析影響預后的因素，包括性別、年齡、血清 CA19－9濃度、腫瘤大小、組織學分化程度、門靜脈、淋巴結、腹膜轉移等，P＜0.05視為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生存狀況:本組隨訪46例患者中13例術后1年左右出現復發轉移，10例發生肝內復發轉移，3例出現腹腔轉移。1、3、5 年總生存率分別為 70.1%、41.6%、20.4%，中位生存時間為29個月。2.2 預后影響因素分析:單因素分析預后結果顯示:腫瘤直徑大小、組織學分化程度、門靜脈、淋巴結、腹膜轉移、手術方式為影響肝內膽管癌預后的相關危險因素。淋巴結轉移的患者1、3、5年生存率分別為46.5%，10.7%，3.7%，與無淋巴結轉移者的 1、3、5 年生存率相比 88.3%，50.2%，29.8%有顯著性差異(P＜0.05)。其中根治性手術組1、3、5年生存率分別為89.6%，49.8%，27.9%;相比較其他兩組有顯著性差異(P＜0.05)(表2)。Cox多元回歸分析表明，組織學分化程度、是否有門靜脈轉移、淋巴結轉移、腹膜轉移以及手術方式均是影響ICC患者預后的獨立危險因素，見表3。

表3 46例肝內膽管癌預后因素Cox模型多因素分析

3 討論

ICC屬于原發性肝癌，其發病率僅次于肝細胞肝癌，為常見的原發性肝癌，國外有研究顯示其發病率正呈現逐年遞增趨勢［4］。肝內膽管結石、原發性硬化性膽管炎(PSC)、寄生蟲感染、病毒性肝炎和先天性肝內膽管擴張癥(Caroli病)是目前國際上公認的導致ICC發病的危險因素［5－7］。其中ICC與肝膽管結石的關系甚為密切。關于肝內膽管結石伴發ICC的發病機制，一般認為是肝膽管結石對膽管壁的長期機械刺激以及所引起的慢性膽道感染和膽汁滯留等因素導致膽管壁的慢性增生性炎癥，繼而引起膽管黏膜上皮的不典型增生，并逐漸移行成腺癌［8］。PSC是一種與炎癥性腸病密切相關的慢性膽汁淤積性肝病，其中自身免疫機制作用于基因易感個體誘發PSC的觀點已被廣泛接受，而膽管癌是其最為嚴重的并發癥［9］。寄生蟲感染的致癌機制可能與成蟲在膽管內蠕動的機械性刺激，蟲體代謝產物和膽汁成分的化學性刺激有關［10］。傳統觀點認為病毒性肝炎與肝細胞癌密切相關而與ICC無關。近年來流行病學和實驗研究結果顯示HBV和HCV感染與膽管癌的發生存在關系，但是確切發病機制尚不清楚［11，12］。Caroli病是一種較為少見的先天性膽道疾病，文獻報道其促進癌變的機制可能是先天性細胞畸變的結果，同時經膽汁排出的某些代謝產物淤積在囊腫內，在并發感染的情況下有較強的致癌性。總之，ICC起病隱匿，早期無明顯臨床癥狀，由于檢測缺乏特異性標志物很容易造成被漏診、誤診，患者就診時往往已經處于病程中晚期。血清CA19－9、AFP、B超、CT和MRI是目前診斷和鑒別ICC的重要手段。

ICC的預后較差，術后的5年生存率不理想。本組研究的病例中ICC患者的中位生存時間為29個月，行根治性切除后的5年生存率僅為27.9%。本研究參考文獻報道的與病因學和預后相關的指標，將腫瘤直徑大小、是否有血管轉移、腫瘤數目等因素納入到預后因素分析，結果顯示腫瘤直徑、腫瘤數目、淋巴結轉移是影響ICC預后的相關危險因素。

ICC的發病率正在不斷上升，相關的研究工作也將進行深入的研究。目前手術切除仍然是ICC患者的最佳治療方案，有時需要擴大肝切除或者肝外膽道系統的切除和重建，為減少術后復發和改善預后，術中應該進行淋巴結清掃，對無法手術切除的患者可以考慮姑息性手術。對于化療、放療等治療方法的治療效果仍然需要進一步的研究。分子靶向研究近年來已經成為研究的熱點，針對ICC的癌基因或是抑癌基因的表達異常的研究也將在未來為ICC的綜合治療提供一種新的思路。

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