一例食管胃底靜脈曲張出血患者的藥學監護

馬陽妹，聞 晶，趙慶春

食管胃底靜脈曲張(Gastroesophageal varices，GOV)破裂出血是肝硬化最嚴重的并發癥之一，也是肝硬化患者主要的致死原因之一。約50%的肝硬化患者會出現GOV［1］，30%的患者首次出血為致死性，70%的幸存者在1年內可有再次出血，反復出血的患者病死率高達80%以上［2］。目前治療GOV破裂出血的方法日益增多，包括內鏡下治療、介入治療及外科手術治療，但大量臨床實踐證明，藥物治療由于其風險低且療效明確，仍是GOV的主要治療方案。筆者結合1例臨床病例，參照國內外的治療指南及相關報道，對1例GOV所致上消化道出血患者進行藥學監護，現報道如下。

1 病情簡介

患者，男，45 歲，身高172 cm，體重45 kg，BMI 15.2 kg/m2。患者于2011年5月17日上午11∶00無明顯誘因出現惡心嘔吐，嘔吐物為暗紅色胃內容物，約500 mL。隨后出現柏油樣大便3次，具體量不詳。無腹痛、頭暈黑矒、心悸及周身大汗，無大小便失禁。入院行輔助檢查:體溫38.3℃，呼吸20次/min，脈搏120次/min，血壓90/60 mmHg。血常規:血紅蛋白40 g/L，凝血酶原時間17 s，活化部分凝血活酶時間48.2 s，纖維蛋白原1.95 g/L，白細胞22.7×109/L，其他無明顯異常。患者既往高血壓病史10年，最高達180/140 mmHg;冠心病8年余;2003年先后患腦干出血及腦梗死，遺留言語不清及左側肢體癱瘓;2009年診斷為肝硬化肝功能失代償期、GOV，之后反復出現嘔血及黑便，均給予對癥治療后好轉出院。有酗酒史，至少1斤白酒/d，已戒。無過敏史。因患者自覺服藥會加重肝硬化，平時拒絕服用任何藥物。入院診斷:上消化道出血;酒精性肝硬化、肝功能失代償期;高血壓;冠心病;腦出血后遺癥。

2 治療方案及過程

2.1 治療方案 患者入院后給予急救措施，絕對臥床，保持呼吸通暢，禁食，給予吸氧，嚴密監測生命體征，如血壓、心率、呼吸、體溫、尿量、神志，觀察嘔血與黑便情況，并給予藥物治療。藥物治療方案見表1。

2.2 主要治療經過 第1天，患者處于GOV破裂的急性出血期并伴發感染，給予補充血容量、降門靜脈壓力、抑酸及抗感染治療，并口服止血藥，以快速止血。同時給予多烯磷脂酰膽堿，避免大出血時肝供血量減少所導致肝功能進一步損害。由于GOV急性出血期低血容量與缺氧易誘發肝性腦病，應早期使用支鏈氨基酸，故本例患者聯用復方氨基酸和精氨酸。第4天，患者36 h內無活動性出血，無嘔血及黑便，血紅蛋白由入院時的40 g/L升至69 g/L，收縮壓維持100 mmHg，白細胞由22.7×109/L降至12.8×109/L，體溫正常，患者開始進軟食。肝功、血氨水平未見異常。停用口服止血藥、保肝藥及降血氨藥。第4天，患者出現腹水，尿量400～500 mL/d。給予呋噻米、螺內酯利尿，同時檢測離子變化、尿素氮及血清肌酐。第8天，經治療后患者癥狀已經得到明顯改善，無活動性出血，無嘔血、無黑便，無盜汗，血壓控制在110～100 mmHg/70～80 mmHg，脈搏平穩，血紅蛋白由入院時40 g/L逐步恢復至79 g/L，尿量恢復正常且穩定。白細胞值降至正常范圍，無發熱，神志清晰。第9天病情平穩出院。

表1 藥物治療方案

3 主要用藥分析及藥學監護

AASLD/ACG與我國的診治指南對于GOV急性出血期的藥物治療方案是一致的，主要包括恢復血容量、降低門靜脈壓力、抑制胃酸分泌、預防控制感染4個方面的治療。

3.1 恢復血容量的原則及監護要點 肝硬化合并上消化道出血易導致肝細胞缺氧和缺血，并且常引起肝昏迷。故對于GOV急性出血期的患者，應盡早恢復血容量，保持靜脈通暢，以維持血流動力學穩定。補充血容量應根據患者全身情況、心率、循環狀態及貧血改善而定，尿量是有價值的參考指標。對于GOV急性出血期患者，強調開始時不應單獨輸血而不輸液，因為患者急性出血后血液濃縮，血液粘稠，此時輸血不僅不能有效改善微循環的缺血、缺氧狀態，還會有生命危險。因此應該先輸液，如果情況緊急，可以輸液、輸血同時進行。補液宜補葡萄糖，避免僅用氯化鈉溶液補足液體，以免引起水腫［1］。患者收縮壓維持在90～100 mmHg、血紅蛋白保持在70 g/L左右即可，擴容過程中應注意避免因輸液/輸血過快、過多而引起肺水腫或門靜脈壓力過高，加重出血癥狀。該患者既往有冠心病病史，更需及時觀察血壓、心率及尿量。

3.2 降門靜脈壓力治療藥物的選擇及監護要點

GOV出血期的降門靜脈壓藥物主要有血管加壓素類和生長抑素類。①血管加壓素:包括垂體后葉素、血管加壓素、特利加壓素等，為血管收縮劑，可降低肝動脈阻力，減少進入門靜脈的血流，并可壓迫出血的曲張靜脈，發揮止血的作用。但該類藥物屬非選擇性血管收縮劑，對全身血流動力學影響較大，不良反應多，尤其可致冠脈血管收縮，易誘發心絞痛，老年人、有冠心病及妊娠者慎用。②生長抑素類:該類藥物機制:抑制生長激素、胰島素、胰高血糖素和胃酸、胃蛋白酶的分泌，減少胃粘膜刺激;可選擇性地直接收縮內臟血管，亦抑制其他擴血管物質的釋放，間接阻斷內臟血管擴張;增加食管下段括約肌張力，減少胃液反流，保護食管粘膜;可減少肝動脈血流量，降低肝內血管阻力等。目前，生長抑素類已成為肝硬化所致GOV急性出血期的一線治療藥物，該類藥物的不良反應少，對全身血流動力學和冠脈血流無影響。

患者既往有冠心病、腦梗死，不宜使用血管加壓素類控制門靜脈血流止血，應以生長抑素及其類似物作為首選。生長抑素和奧曲肽是臨床上常用藥物，奧曲肽為人工合成的八肽生長抑素衍生物，具有生長抑素的全部活性。國內外大量臨床試驗亦評價了肝硬化GOV急性出血期生長抑素及奧曲肽的止血效果，證實兩藥無顯著差異。奧曲肽價格較低，在保證療效的前提下，從成本效益角度來看治療前景更廣。但是有關奧曲肽療效的薈萃分析結果仍有爭議，奧曲肽單獨應用作用短暫，原因是在給藥過程中出現快速耐藥，可能更適用于內鏡治療的輔助用藥［3］。因此，本例患者選用生長抑素粉針(3 000 μg，2次/d)泵入治療，結果顯示療效顯著，用藥48 h后已無活動性出血。

3.3 抑酸藥物的應用及監護要點 抑酸劑能提高胃內pH值，促進血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，避免血凝塊過早溶解，有利于止血和預防再出血［1］。常用的抑酸藥有H2受體拮抗劑和質子泵抑制劑，其中質子泵抑制劑更為常用。5%葡萄糖注射液中加入奧美拉唑40 mg，在5～10 min后出現紫色絮狀物［4］，將奧美拉唑注射液注入10%葡萄糖溶液或10%果糖注射液中，30 min后顏色變為淺茶色，隨著時間的延長顏色加深，最后出現沉淀［5］。這是因為注射用奧美拉唑鈉為弱堿性化合物，其水溶液不穩定，在酸性溶液中很快分解。我國藥典規定葡萄糖注射液pH值為3.2～5.5，生產廠家一般控制在4左右，氯化鈉注射液pH值為4.7～7.0，一般控制在6左右，酸性很弱，所以，生理鹽水比5%葡萄糖堿性強，奧美拉唑鈉粉劑在生理鹽水中更穩定。故奧美拉唑應用生理鹽水溶解后再加入生理鹽水中滴注。本品輸液應現用現配，配置好的輸液應在2 h內用完。

3.4 抗感染藥物的選擇及監護要點 活動性出血時常存在胃黏膜和食管黏膜炎性水腫，出血后常出現嚴重感染、電解質紊亂，早期使用抗菌藥物有助于止血，并可減少早期再出血［1］。GOV急性出血期的感染多由腸道內的細菌轉移腹腔或不轉移引起，致病菌以G-為主，以大腸桿菌、克雷伯肺炎桿菌和腸桿菌為代表的腸桿科細菌占60%以上，肺炎鏈球菌占15%。對于此型感染首選3代頭孢菌素及 β-內酰胺類-β-內酰胺酶抑制劑復合制劑，如頭孢曲松、頭孢哌酮-舒巴坦。其他選擇有氨芐西林-舒巴坦、哌拉西林-三唑巴坦。頭孢哌酮舒巴坦鈉主要經膽汁和腎臟排泄，在肝硬化患者中可能導致頭孢哌酮和舒巴坦的藥動學參數發生明顯變化，半衰期延長、清除率降低、分布容積增大等。《AASLD/ACG診治指南》指出，對于進展性肝硬化患者，推薦靜脈給予頭孢曲松(1 g/d)抗感染［3］，頭孢曲松的作用基本不受肝腎功能的影響。患者入院時情況緊急，已給予頭孢哌酮舒巴坦鈉，為避免頻繁換藥可能造成的不良反應，應繼續使用。因本例患者處于肝功能失代償期，使用該藥時需要密切關注肝腎功，觀察有無因藥物蓄積產生不良反應。患者用藥第2天明顯回降，用藥第4天體溫恢復正常直至出院，第7天白細胞值已逐步降至正常。用藥期間肝腎功指標無異常，故未調整用藥。

3.5 止血藥應用的必要性及監護要點 GOV所致上消化道出血的原因是肝門靜脈壓力增高，達到最佳止血效果并改善生存率，降低門靜脈壓力是治療的根本。對于急性出血期的患者，常規的止血方案顯效慢，不能快速止血時可以適當使用止血藥。用藥分析:本例患者既往有冠心病、腦血栓病史，原則上不主張靜脈使用止血藥，應首選局部用止血藥。0.9%氯化鈉溶液(或飲用水)稀釋凝血酶或云南白藥等，口服(或經胃管注入)，每6～8 h 1次，以促進潰瘍出血面小血管的收縮、局部形成血栓以止血，其對心血管系統及循環血液的凝血功能幾乎無影響。

3.6 腹水治療藥物的選擇及監護要點 限鈉和利尿是肝硬化腹水患者的主要治療措施。①限鈉:飲食中限鈉，2 g/d，相當于88 mmol/d。嚴格限制鈉攝取，雖然可以迅速消退腹水，但致使患者飲食口味差，可使這類患者的營養狀況進一步惡化，因此并不推薦;②口服利尿藥:《美國指南》推薦了聯合治療方案，即螺內酯100 mg和呋噻米40 mg(早1次頓服)。若體重減輕、尿鈉排泄不理想，可每隔3～5 d按比例同時增加2種藥物的劑量，最大劑量分別為400 mg/d和160 mg/d［6］。出現低血鉀的患者，可暫時停止使用呋噻米，這在酒精性肝炎的患者中非常多見。本例患者依照指南推薦給予最小劑量，關注治療效果。監護要點:盡管最終目標是腹部未發現液體，但其并非是出院的先決條件。對腹水且病情穩定的患者在臨床上確定藥物有效后，患者可以出院靜心治療。在住院期間，主要監測患者尿量、體重、血離子變化，一般每日體重最大限度下降0.5 kg可能是合適的。本患者長期臥床，不宜監測體重，故統計每天尿量。患者開始用利尿藥時的尿量為400 mL/d，到出院時每日尿量達1 200～1 500 mL，尿量穩定，可以出院繼續調理。同時監測離子，血鈉、血鉀均在正常范圍內波動。

4 討論

GOV所致上消化出血是肝硬化常見的并發癥之一，主要表現為突發嘔血或黑便，常引起失血性休克或誘發肝性腦病，且病死率高［7］。出血原因除了食管、胃底靜脈曲張破裂以外，并發急性胃黏膜糜爛或消化性潰瘍亦可導致出血。肝硬化患者慢性門靜脈淤血造成胃黏膜缺氧、壞死可導致急性胃黏膜糜爛性胃炎;肝功能減退或門靜脈分流，使正常的促胃酸分泌物在肝臟滅活受阻，導致胃酸分泌過多，引起胃黏膜潰瘍。對于肝硬化食管胃底靜脈曲張的患者，反復出血的死亡率極高，故預防再出血尤為重要:普萘洛爾是預防再次出血的一線藥物，可減少再出血、提高生存率［8］。普萘洛爾為非選擇性β受體阻滯劑，可降低心排血量及內臟血流量，同時通過降低門靜脈小分支的血流量而降低門靜脈壓。起始劑量10 mg，2次/d，漸增至最大耐受劑量［1］。

飲食管理對預防再出血也起到一定作用:急性出血期，伴惡心、嘔吐者應暫時禁食，使出血面免受食物的刺激，并且減緩胃蠕動，使胃酸分泌達最低限度，禁食時間應根據病情需要而定，一般為1～3 d;出血停止期，禁食后開始進食的初始階段，可給予高熱量、高維生素、無渣的流食，以米湯、豆漿、藕粉糊、果汁、菜湯等堿性食物為主，可中和胃酸，收斂胃黏膜;病情穩定康復期患者，飲食治療以富含蛋白質的食物為主，少量脂肪、適量碳水化合物，并補充充足的維生素B/C等。肝硬化患者的飲食管理是長期的，對于出院患者，應當做好對患者及家屬的教育，切忌暴飲暴食、飲酒過度、過食辛辣、進食粗糙食物，須戒煙、戒酒，不食生、冷、堅、硬等刺激食物及飲品。盡量做到防患于未然，避免患者反復再出血，提高患者生活質量。

全程的藥學監護不僅能便于發現和解決臨床藥物治療過程中出現的問題，為臨床合理用藥提供意見，更能夯實藥師的專業知識，使所學藥學知識更好地服務于臨床，形成“藥學知識-臨床應用-藥學知識”的有效循環，逐步達到“懂醫精藥”的高度，促進臨床用藥合理化發展。

［1］中華醫學會消化病學分會，中華醫學會肝病學分會，中華醫學會內鏡學分會.肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識［J］.內科理論與實踐，2009，4(2):152-158.

［2］蘇蘭菊，黃雄然，王其珍.門脈高壓并食管胃底靜脈曲張出血的治療近況［J］.臨床薈萃，2002，17(5):367-368.

［3］Garcia-Tsao G，Sanyal AJ，Grace ND，et al.Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis［J］.Hepatology，2007，46(3):922-938.

［4］李紅衛.注射用奧美拉唑鈉粉劑與葡萄糖注射液存在配伍禁忌［J］.實用心腦肺血管病雜志，2008，16(8):10.

［5］江新華.注射用奧美拉唑與10%果糖注射液及10%葡萄糖注射液存在配伍禁忌［J］.護理學雜志綜合版，2012，27(6):4.

［6］Runyon BA，AASLD Practice Guidelines Committee.Management of adult patients with ascites due to cirrhosis:an update［J］.Hepatology，2009，49(6):2087-2107.

［7］李菁，張國.食管胃靜脈曲張——內鏡治療時代的藥物選擇［J］.實用醫學雜志，2011，27(6):1103-1104.

［8］Bernard B，Lebrec D，Mathurin P，et a1.Beta-adrenergic antagonists in the prevention of gastrointestinal rebleeding in patients with cirhosis:a meta analysis［J］.Hepatology，1997，25(1):63-67.