肝動脈藥盒灌注氟脲苷聯合全身化療治療不可切除老年結直腸癌肝轉移

王 琦，石亮榮，趙潔敏，周文杰，胡文蔚，單 飛，吳昌平

(常州市第一人民醫院腫瘤科，江蘇，常州213003)

肝轉移是結直腸癌最常見的轉移模式，也是治療失敗的主要原因。腸癌肝轉移的手術切除率只有10% ～20%。研究［1－3］表明肝動脈藥盒持續灌注化療(hepatic arterial infusion，HAI)聯合全身化療可顯著降低肝內瘤負荷，從而提高切除率。但這種綜合治療模式在老年患者中應用的有效性及安全性尚未系統評估。2009年10月至2012年10月我院采用一種改進的介入方法植入藥盒，經藥盒持續灌注低劑量氟脲苷(floxuidine，FUDR)治療結直腸癌肝轉移患者獲得一定效果及經驗，其中有18例老年患者，現將其分析結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 18例患者年齡均≥70歲，中位年齡74歲，男性12例，女性6例。其中異時性肝轉移10例，同時性肝轉移8例。轉移病灶數量超過5個的11例，14例肝臟兩葉受累。11例為初治患者，另外7例患者曾接受一線或二線方案的全身化療，其中4例曾接受含草酸鉑方案化療，2例接受含伊立替康方案化療，1例患者接受含上述2種藥物的治療。患者的臨床資料詳見表1。

1.2 肝動脈藥盒植入技術 采用DSA引導下經股動脈行藥盒植入，Seldinger技術穿刺成功后，導管插至腹腔干造影，顯示肝供血動脈的解剖結構。如果存在2條或以上肝臟供血動脈時予保留最大的一支，其他供血動脈則予栓塞。同時根據情況必要時栓塞胃左動脈、胃右動脈與胰背動脈。為防止藥盒導管脫管移位，利用胃十二指腸固定導管端。具體操作如下:超滑導絲進入胃十二指腸，引導4F藥盒導管(德國Braun公司)進入該動脈至不能再進入為止，記錄藥盒導管進入胃十二指腸動脈的長度(n cm)，然后退出藥盒導管，在距離藥盒導管管端n cm處剪一側孔，側孔大小確保3F微導管能從側孔穿出。剪好側孔的藥盒導管再沿導絲進入胃十二指腸動脈至最深處，此時側孔恰好位于肝總動脈距胃十二指腸動脈開口處，從藥盒導管內置入3F微導管，微導管從側孔穿出，與藥盒導管并行進入胃十二指腸動脈，采用微鋼圈栓塞胃十二指腸動脈。如果胃十二指腸動脈不適合固定導管，則把藥盒導管插至肝動脈的最深處，側孔位于肝固有動脈。導管固定好后，嚴密接合導管與藥盒，固定藥盒于大腿內側的皮囊內，縫合皮膚。

表1 患者臨床資料 n(%)

1.3 給藥方式 18例患者均經肝動脈藥盒灌注FUDR 200 ～300 mg［1.5 mg·kg－1·d－1)］、低分子肝素鈉30 000 IU與地塞米松30 mg混合液250 mL裝入一次性化療泵(日本NIPRO公司)持續恒速灌注14 d，28 d重復。同時根據患者的化療史采用含草酸鉑或伊立替康方案靜脈全身化療。

1.4 近期療效評價標準 根據RECIST標準將近期療效分為完全緩解(CR，腫瘤完全消失維持4周以上)、部分緩解(PR，腫瘤最長徑之和減少30%，維持4周以上)、進展(PD，腫瘤最長經之和增加20%)、穩定(SD，介于PR與PD之間)。

1.5 統計學處理 應用SPSS 13.0進行統計分析，計量資料以±s表示，計算總生存時間與無進展生存期的起始時間為藥盒植入術當天。采用Kaplan-Meier生存分析繪制生存曲線。

2 結果

2.1 近期療效 18例患者的總有效率為94.4%，其中 CR 1 例(5.6%)，PR 16 例(88.9%)，PD 1 例(5.6%)。7例復治患者中，PR 6 例(85.7%)，另外 1例(14.3%)為PD，主要為盆腔復發，而肝內病灶仍較治療前縮小。共有8例患者(其中6例為初治，2例為復治)化療后肝轉移瘤轉化為可手術切除，轉化率為44.4%，其中5例接受了射頻消融術，3例接受了外科手術切除。1例典型結腸癌肝轉移患者治療前后的CT影像對比與藥盒造影數字減影圖片見圖1。

2.2 生存隨訪 所有患者的中位隨訪時間為33個月。8例經過手術切除的患者中有3例復發，10例未經手術切除的患者中有9例出現PD，1例仍處于緩解期。9例患者因PD死亡，中位無進展生存時間為26.0個月，中位總生存時間為30.2個月。見圖2。

圖1 典型結腸癌肝轉移患者治療前后的CT影像對比

2.3 毒副反應 治療相關毒副反應主要為血液學毒性(16.7%)、腹痛(22.2%)、腹瀉(16.7%)、肝功能損害(33.3%)、惡心嘔吐(5.6%)、胃十二指腸潰瘍(11.1%)、局部感染(16.7%)。其中，1 例患者出現Ⅲ、Ⅳ度血液學毒性，2例出現Ⅲ、Ⅳ度腹瀉，1例出現Ⅲ、Ⅳ度肝功能損害，其余均為Ⅰ、Ⅱ度。1例患者在治療2周期后發生導管移位而停止肝動脈灌注治療而采用單獨全身化療。

3 討論

肝臟是結直腸癌最常見的轉移部位，約1/3的結直腸癌患者會出現肝臟轉移。這類患者手術切除后5 a生存率接近30%，然而無法行手術切除的晚期結直腸癌肝轉移患者，即使采取全身化療，2 a生存率仍低于40%，5 a生存率低于5%。

肝臟腫瘤95%的血供來自肝動脈，而正常肝組織僅25%的血供來自肝動脈［4］。經肝動脈灌注FDUR，肝臟藥物攝取率可達95%，腫瘤局部藥物濃度比普通靜脈化療高16倍［4］。利用HAI，可以在維持一定有效血藥濃度的條件下，延長給藥時間，增加藥物敏感性［5］。CALGB 9481 研究［6］應用 HAI方式給予 5 － 氟尿嘧啶+地塞米松+四氫葉酸對比5－氟尿嘧啶+四氫葉酸靜脈全身化療治療腸癌肝轉移，生存時間分別為24.4個月和20.0個月，有效率為47%和24%。該試驗強調了給藥方式的重要性，相同藥物化療時，HAI較全身化療更有優越。本研究中我們采用HAI給予FDUR聯合奧沙利鉑+伊立替康全身化療治療老年結直腸癌肝轉移。結果顯示，有效率為94.4%，中位總生存時間為30個月。并且我們治療的7例復治患者有效率也達85.7%，提示該方法可成為全身化療耐藥的結直腸癌肝轉移患者的治療選擇。

對于不可手術切除的腸癌肝轉移，我們的治療目標不僅是為了獲得較高的有效率，而且要最大程度縮小肝內腫瘤，便于后期切除。從這一方面來說，HAI治療是一種非常有效的治療策略。我們治療的18例老年患者中有1例患者達到CR，8例患者經轉化獲得手術機會，其中復治的7例患者中也有2例能夠轉化為可手術切除。以前的全身化療甚至分子靶向藥物治療也從未有獲得如此有效的結果。

老年腫瘤患者的全身系統處于逐步的衰退時期，新陳代謝減慢，各系統恢復較為緩慢，平均較青壯年減慢6～12個月。聯合化療時，患者對藥物耐受性下降，全身毒副反應及化療并發癥增加，患者往往因不能耐受而終止治療，從而影響治療效果。HAI FDUR提高肝臟局部藥物濃度同時全身毒副反應低，允許同時聯用完全劑量的全身化療［1］。本研究治療相關毒副反應包括骨髓抑制、腹痛、腹瀉及肝功能損害，Ⅲ、Ⅳ度毒副反應少見，沒有患者出現與治療相關的死亡事件。本組中22.2%的患者在用藥過程中出現腹痛，考慮與少量化療藥物的肝外灌注有關，停止治療后癥狀能在短期內可自行緩解，無嚴重腹痛發生;2例患者化療后出現胃十二指腸潰瘍考慮為FUDR肝外灌注導致，2例均需暫時中斷FUDR治療才能緩解癥狀。本研究中肝功能損害發生率為33.3%，但多數為Ⅰ、Ⅱ度，沒有患者因為肝功能損傷導致永久性終止治療。

總之，HAI FUDR聯合全身化療對于初治或復治的老年結直腸癌肝轉移患者均有效，并可獲得較高的手術切除率，且耐受性良好，是一種治療不可切除老年結直腸癌肝轉移的有效方法。本文所論述的是一個回顧性的結果，仍需大樣本的研究進一步證實。

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