術前放療對可切除直腸癌患者遠期生存影響的薈萃分析

吳志軍，夏小春，劉繼斌，蔡 晶

(1.南通市腫瘤醫院放療科，江蘇南通226361;2.南通市腫瘤醫院腫瘤研究所，江蘇南通226361)

結直腸癌是人群中常見的惡性腫瘤，在歐美國家結直腸癌的患病率僅次于肺癌，位居第2位［1］。目前主要的治療手段是手術切除，但是術后患者的遠期生存未達到理想的效果，術后療效不佳的原因主要包括遠處的轉移及不完全切除等。目前直腸癌的輔助放療主要為術后放療，術前放療在國內應用不多，之前國外諸多學者研究了術前放療在可切除直腸癌患者中的應用，結果顯示術前放療可顯著減少患者術后的復發率及在一定程度上可延緩患者的總生存時間，為了更好研究探討直腸癌根治術前輔助放療的臨床療效，分析其臨床應用價值，使得術前輔助放療在外科領域能被接受，通過收集直腸癌根治術前輔助放療的相關研究，對文獻資料進行薈萃分析，探討術前放療在可切除直腸癌患者中的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索及篩選 分別在Pubmed數據庫中用“preoperative”、“rectal cancer”、“rectal neoplasms”、“radiotherapy”、“irradiation”、“neoadjuvant”等關鍵詞檢索相關文獻，在CNKI數據庫中用“術前放療”和“直腸癌”檢索相關文獻，檢索時間設置為1990年1月至2013年7月。檢索的文章語言為英文和中文，仔細閱讀所檢索出的文獻。文獻的納入標準包括:1)隨機研究;2)研究中只包括術前放療組及單純手術組;3)報道相應的隨訪時間及生存結局;4)文獻中提供了比值比(odds ratio，OR)值和95%可信區間(confidence interval，CI)或者根據提供的相應數據能夠計算出OR值及95%CI。

1.2 數據提取 提取入選研究的一般資料，包括第一作者、研究發表的年份、實施的研究所在的國家或地區、觀察的患者例數、術前放療的實施方案、隨訪年限以及OR值及95%CI等數據。數據的提取均有2位研究者獨立完成，意見不同時討論解決。

1.3 統計學處理 因各個研究的隨訪時間不一致，我們實施了分層分析，分層分析包括研究發表的年份、研究的人群、樣本大小、放療的分割方式以及隨訪年限。我們采用I2值判斷研究之間的異質性，I2值表示在總變異中的真正異質性所占的百分比［2］，I2值大于50%時，我們認為存在明顯的異質性，如存在異質性則采用隨機效應模型，否則采用固定效應模型。總OR值大于1和95%CI中不包括1，表示術前放療對延長直腸癌術后患者的生存率具有顯著的意義。發表偏倚采用漏斗圖和begg等級相關檢驗分析 如存在發表偏倚，分析原因及其對結果的影響。以P＜0.05表示差異有統計學意義，薈萃分析采用Stata 10.0。

2 結果

2.1 所納入研究的基本特征 共納入術前放療與直腸癌預后的相關文獻17篇［4－20］，包括4 489例術前放療患者和4 521名單純手術患者。研究分別在7個不同的國家完成，其中瑞典6篇、中國4篇、英國3篇，瑞士、日本、挪威、荷蘭各1篇。放療的總劑量在15～50 Gy之間，放療次數在3～34次之間不等，劑量率為1.35～5 Gy/次。隨訪時長在52個月～13 a之間。見表1。

2.2 術前放療與直腸癌患者遠期生存率的總效應值納入的17個文獻的OR值范圍在0.92(95%CI為0.70 ～1.21)和2.70(95%CI為 0.60 ～12.15)之間。經檢驗各研究之間不存在明顯的異質性(I2=22.5%)，我們采用固定效應模型計算總OR值。合并后的總OR 值為1.18(95%CI為1.08 ～1.29)。見圖1。

2.3 分層分析 將所納入研究進行分層分析后，發現在研究人群及放療分割方式中存在明顯差異，亞洲人群的總 OR 值為 1.25(95%CI為 0.91 ～1.72)，歐洲人群的總 OR 值為 1.17(95%CI為 1.07 ～1.28)，在亞洲人群中雖然合并后的OR值較大，但是差異無統計學意義(P=0.173);同樣的結果出現在不同的放療分割方式中，常規分割的總OR值為1.18(95%CI為0.92 ～1.52)，低分割的總 OR 值為 1.15(95%CI為1.05～1.27)，在常規分割的研究中差異無統計學意義(P=0.199)。在發表于2000年以后的研究中出現了異質性(I2=54.6%)，我們采用了隨機效應模型。研究按發表年份、樣本大小及隨訪時間分層后沒有發現差異無統計學意義，均顯示出術前放療可顯著改善直腸癌患者術后的遠期生存率。見表2。

3 討論

直腸癌是世界范圍內的一種常見惡性腫瘤，其具有較高的發病率，同時直腸癌患者的預后亦較差。直腸癌患者的主要治療方法為手術切除，雖然近些年來手術方法得到了顯著的改進，但是直腸癌患者的5 a生存率仍較低，主要原因為局部復發。為了提高直腸癌患者的術后生存，國內外諸多學者在近20 a來對術前放療在可切除直腸癌患者中的應用作了許多研究。術前放療是否對直腸癌患者的預后有益，文獻報道稱與單純手術相比較直腸癌術前放療可顯著改善直腸癌患者的遠期總生存率［21］。本研究通過進行薈萃分析，旨在探討術前放療在可切除直腸癌患者中的臨床應用價值。

表1 所納入文獻的一般資料

表2 納入資料的分層分析

2.4 發表偏倚的檢驗 經begg檢驗發現，沒有提示有發表偏倚(P=0.323)，漏斗圖同樣未觀察到發表偏倚(圖2)。

最終17篇文獻納入到本研究中，研究群體主要為歐洲及亞洲人群，包括4 489例術前放療患者和4 521例單純手術患者，術前放療的總劑量在15～50 Gy之間。合并后 OR 值為 1.18(95%CI為 1.08 ～1.29)，結果顯示，和單純手術比較，術前放療可顯著延長直腸癌術后患者的總生存時間。分層分析顯示，在亞洲人群和使用常規分割放療方式分析中，術前放療在延長直腸癌術后患者的生存時間方面，未顯示出明顯的統計學意義。在歐洲人群中，術前放療顯著改善患者的術后生存(P=0.001);同時短程低分割放療對于改善患者的術后生存具有明顯意義(P=0.003)。研究按發表年份、樣本大小及隨訪時間分層后沒有發現明顯的差異，均顯示出術前放療可顯著改善直腸癌患者術后的遠期生存率。出現了異質性情況時，我們采用了隨機效應模型來合并效應量。通過漏斗圖及begg檢驗，未發現發表偏移的存在。

和之前的一些研究一致，本研究也證實了和單純手術相比，術前放療可顯著提高直腸癌患者的術后生存率。但是本研究同時也存在諸多缺陷，首先，未對不同分期的直腸癌患者的遠期生存進行分層分析。其次，在術前放療劑量及放療分割方式方面可能會影響本研究的準確性。Viani等［22］研究認為術前放療的生物有效劑量達到30 Gy以上時，更有利于減少直腸癌患者的術后死亡率及局部復發率。最后，雖然術前放療可在一定程度上提高術后患者的總生存率，但是國外的一些學者［23］認為，與術前放療加根治性切除術相比，術后放療加化療更加能降低直腸癌患者的死亡率，研究認為術前放療可作為Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者的術前輔助治療，但是術后一定要加以化療，才可更好的改善患者的遠期生存。

總的來說，術前放療可顯著改善直腸癌患者的遠期生存，相信今后一定會有更多的大規模、多中心的研究來證實這一觀點。

［1］Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics，2013［J］.CA Cancer J Clin，2013，63(1):11 －30.

［2］Higgins JP，Thompson SG，Deeks JJ，et al.Measuring inconsistency in meta-analyses［J］.BMJ，2003，327(7414):557 －560.

［3］Begg CB，Mazumdar M.Operating characteristics of a rank correlation test for publication bias［J］.Biometrics，1994，50(4):1088－1101.

［4］Preoperative short-term radiation therapy in operable rectal carcinoma.A prospective randomized trial.Stockholm Rectal Cancer Study Group［J］.Cancer，1990，66(1):49 － 55.

［5］孫光綺，王瑞芝，高永君，等.直腸癌術前放療療效觀察:附426例分析［J］.中國放射腫瘤學，1990，4(4):242 －244.

［6］Horn A，Halvorsen JF，Dahl O.Preoperative radiotherapy in operable rectal cancer［J］.Dis Colon Rectum，1990，33(10):823－828.

［7］Marsh PJ，James RD，Schofield PF.Adjuvant preoperative radiotherapy for locally advanced rectal carcinoma.Results of a prospective，randomized trial［J］.Dis Colon Rectum，1994，37(12):1205－1214.

［8］Goldberg PA，Nicholls RJ，Porter NH，et al.Long-term results of a randomised trial of short-course low-dose adjuvant pre-operative radiotherapy for rectal cancer:reduction in local treatment failure［J］.Eur J Cancer，1994，30A(11):1602 －1606.

［9］孫光綺，王瑞芝，高永君，等.直腸癌術前放療前瞻性研究［J］.中華放射腫瘤學，1995，4(4):245 －247.

［10］Cedermark B，Johansson H，Rutqvist LE，et al.The Stockholm I trial of preoperative short term radiotherapy in operable rectal carcinoma.A prospective randomized trial.Stockholm Colorectal Cancer Study Group［J］.Cancer，1995，75(9):2269 － 2275.

［11］Randomized study on preoperative radiotherapy in rectal carcinoma.Stockholm Colorectal Cancer Study Group［J］.Ann Surg Oncol，1996，3(5):423 －430.

［12］王瑞芝，王喜春，闞玉成，等.直腸癌術前放療遠期療效分析［J］.實用腫瘤學雜志，1996，10(1):26 －28.

［13］Randomised trial of surgery alone versus radiotherapy followed by surgery for potentially operable locally advanced rectal cancer.Medical Research Council Rectal Cancer Working Party［J］.Lancet，1996，348(9042):1605 －1610.

［14］Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer.Swedish Rectal Cancer Trial［J］.N Engl J Med，1997，336(14):980－987.

［15］李強，陳華，李瑞英，等.直腸癌術前放療的療效［J］.中華外科雜志，2000，38(10):777.

［16］Martling A，Holm T，Johansson H，et al.The Stockholm II trial on preoperative radiotherapy in rectal carcinoma:long-term follow-up of a population-based study［J］.Cancer，2001，92(4):896 － 902.

［17］Folkesson J，Birgisson H，Pahlman L，et al.Swedish Rectal Cancer Trial:long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate［J］.J Clin Oncol，2005，23(24):5644 －5650.

［18］Tsujinaka S，Kawamura YJ，Konishi F，et al.Long-term efficacy of preoperative radiotherapy for locally advanced low rectal cancer［J］.Int J Colorectal Dis，2008，23(1):67 －76.

［19］van Gijn W，Marijnen CA，Nagtegaal ID，et al.Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer:12-year follow-up of the multicentre，randomised controlled TME trial［J］.Lancet Oncol，2011，12(6):575 － 582.

［20］Spitale A，Franzetti-Pellanda A，Mazzola P，et al.Impact of preoperative radiotherapy on survival in locally advanced rectal cancer:an observational population-based study from the South of Switzerland［J］.Eur J Cancer Prev，2012，21(2):139 －146.

［21］Cammà C，Giunta M，Fiorica F，et al.Preoperative radiotherapy for resectable rectal cancer:A meta-analysis［J］.JAMA，2000，284(8):1008－1015.

［22］Viani GA，Stefano EJ，Soares FV，et al.Evaluation of biologic effective dose and schedule of fractionation for preoperative radiotherapy for rectal cancer:meta-analyses and meta-regression［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，80(4):985 －991.

［23］Figueredo A，Zuraw L，Wong RK，et al.The use of preoperative radiotherapy in the management of patients with clinically resectable rectal cancer:a practice guideline［J］.BMC Med，2003，1:1.