恩替卡韋治療阿德福韋酯應答不佳HBeAg陽性慢性乙肝患者療效觀察

劉貴章 李聲方 趙登蘊 馮霞 劉貴紅

恩替卡韋治療阿德福韋酯應答不佳HBeAg陽性慢性乙肝患者療效觀察

劉貴章 李聲方 趙登蘊 馮霞 劉貴紅

目的探討恩替卡韋治療阿德福韋酯應答不佳HBeAg陽性慢性乙肝患者的臨床治療價值。方法將阿德福韋酯治療應答不佳的HBeAg陽性慢性乙肝患者，進行耐藥基因檢測，并將患者分為A、B兩組，A組(28例)服用恩替卡韋；B組(21例)服用拉米夫定。結果A組治療48周，HBV-DNA低于檢測下限率、HBeAg低于檢測下限率及分別為89.3%、71.4%。B組治療48周，HBV-DNA低于檢測下限率、HBeAg低于檢測下限率分別為57.1%、42.9%；經過48周的治療，HBV DNA的載量(PCR定量)，A組平均下降5.5lg拷貝/ml，B組平均下降4.2 lg拷貝/ml，兩組相差1.3 lg拷貝/ml(P<0.05)，兩組ALT復常率、抗-HBe血清轉換率無明顯差異性，同時B組出現多例交叉耐藥。結論序貫換用恩替卡韋治療阿德福韋酯應答不佳HBeAg陽性慢性乙肝患者優于序貫換用拉米夫定治療。

慢性乙型肝炎；恩替卡韋；阿德福韋酯；應答不佳

HBV感染呈世界性流行，而乙肝病毒復制活躍是乙肝病情反復活動的關鍵因素，因此抗病毒治療非常重要。本文將對阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV)治療應答不佳慢性乙型肝炎患者進行耐藥位點進行檢測，根據我國耐藥管理專家共識，根據耐藥位點，及時調整抗病毒藥物，就序貫換用恩替卡韋治療阿德福韋酯應答不佳的HBeAg陽性慢性乙肝患者結果匯報如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2009年1月至2012月9月本院門診及住院治療的阿德福韋酯治療不佳HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者49例，年齡在23～42歲，將入選病例隨即分成A、B兩組，A組28例，其中男19例，女9例，平均年齡(25±7.3)歲。B組21例，其中男14例，女7例，平均年齡(24±6.8)歲，兩組病例資料無明顯差異性；所有患者符合2010年中華醫學會肝病學分會感染病學分會聯合修訂的慢性乙型肝炎防治指南等診斷標準[3]。患者在應用阿德福韋酯治療6個月以上，監測HBV-DNA下降少于2個對數，HBeAg無陰轉或轉換，伴有或不伴丙氨酸基轉移酶升高。

1.2治療方案及觀察指標 A組服用ETV(恩替卡韋)每日0.5 mg， HBV-DNA平均值(6.2±1)拷貝/ml，平均ALT水平(190.00±120.5)U/L；B組服用LAM(拉米夫定)每日100 mg治療，HBV-DNA平均值(6.0±1.5)拷貝/ml，平均ALT水平(186.00±118.5)U/L。兩組療程均為48周，在治療0、4、8、12、24、36、48周檢測HBV-DNA、肝功能、腎功能、尿常規。

1.3療效評價及安全性 評估ALT復常率、HBV-DNA低于下限率、HBeAg陰轉率和整個治療過程的不良反應等指標。

1.4方法 運用PCR產物直接法進行耐藥基因檢測，由深圳華大基因公司完成測序；采用熒光定量PCR法檢測HBV-DNA，試劑由上海市科華公司提供，HBV-DNA>5×102拷貝/ml為陽性。采用ELISA法檢測乙型肝炎病毒血清標志物HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb，試劑由廈門市英科新創公司提供。所有操作均按試劑說說明書進行，結果判斷按說明書標準。

1.5統計學方法 采用SPSS 16.0軟件進行統計學分析，率的比較采用卡方檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1ADV應答不佳患者進行耐藥基因進行耐藥位點檢測 經PCR產物直接測序法共確認耐藥變異患者16例，其中A組中rtN236T變異3例，rtA181T/V變異8例，rtN236T、rtA181T/V混合變異2例；B組中rtN236T變異3例，無rtA181T/V單獨變異及rtN236T、rtA181T/V混合變異病例。經挽救治療后，A組未出現交叉耐藥；而B組治療過程中有8例出現拉米夫定應答不佳，出現病毒反彈或病毒學無應答，其中有4例出現交叉耐藥，檢測為rtM204V/I變異。

2.2兩組患者治療后ALT復常率比較 治療期間監測肝功能中兩組ALT復常率無明顯差異性,見表1。

2.3兩組患者治療后HBV DNA低于檢測下限的比率比較 兩組患者治療24周后，每檢測階段兩組HBV-DNA低于檢測下限的比率均有統計學差異(PP<0.05,P<0.05,P<0.05)。隨著治療時間的延長，兩組HBV-DNA低于檢測下限比率也逐漸增高，見表2。

2.4兩組患者HBeAg/抗HBe血清變化 兩組患者不同階段血清HBeAg低于檢測下限的比率，A組高于B組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3，而治療期間兩組抗-HBe血清轉換率無明顯差異性，見表4。

表1 兩組患者治療后ALT復常率比較(例，%)

表2 兩組患者治療后HBV-DNA低于檢測下限的比率比較(例，%)

表3 兩組患者治療后HBeAg陰轉率比較(例，%)

表4 兩組患者治療后抗-HBe血清轉換率比較(例，%)

2.5安全性分析 兩組患者治療過程中，A組有2例出現惡心、腹脹等不良反應。B組有3例出現相似消化道不良反應，均未影響用藥，可自行緩解；主要是出現8例再次應答不佳，其中有4例出現交叉耐藥，出現病毒學反彈及生物化學突破，有乏力、納差、腹脹、尿黃等表現，加重病情。所觀察病歷治療期間監測腎功能未見異常。

3 討論

慢性乙型肝炎是當前世界范圍內嚴重威脅人類健康等傳染性疾病之一，HBV的活躍是肝炎肝硬化發展及肝細胞癌變的促進因素[4]，故抗病毒治療為關鍵治療，現已成為共識。多數患者經抗病毒，獲得較好的收益；但在我國現有國情下，有81%的患者仍用低效、高耐藥NAs初治治療，其中35%使用國產ADV[5]，在臨床工作中發現應用ADV，其抑制乙肝病毒能力較弱，長期使用過程中可能誘導HBV產生耐藥性突變，5年耐藥率累計可能為20%[6]，其耐藥性可造成對藥物的敏感性大幅度下降，病毒的反彈復制，不僅使已取得治療效果喪失，還可導致肝臟病變急劇惡化，使疾病加速進展為肝衰竭，增加肝移植、HCC發生率和病死率。故對ADV應答不佳患者進行優化治療，顯得十分重要。

ADV耐藥的位點主要為HBV逆轉錄酶的rtN236T或(和)rtA181T/V，其變異發生率較LAM低，但其治療5年后，發生耐藥性突變的可能累計率為20%[6]，而rtA181T/V位點為LAM、ADV共同耐藥位點，出現耐藥后，對LAM敏感性大幅度下降；本研究中，就ADV應答不佳的HBsAg陽性患者，進行耐藥位點檢測，按檢測結果，根據NAs耐藥專家共識，進行合理的序貫挽救治療，并進行了分組對比。其中兩組中ALT復查率、HBeAg/HBeAb轉換率無明顯差異性；而HBV-DNA低于檢測下限率、HBeAg轉陰率，A組均優于B組；多數研究證明，ETV抗病毒治療療效優于LAM治療，其病毒載量下降更明顯，HBeAg轉陰率高，耐藥更低，更重要是無出現交叉耐藥現象。我們觀察到A組，治療24周時病毒載量水平可預測48周治療結束時病毒學應答及HBeAg轉陰率，對于ADV應答不佳患者，其換用ETV療效優于換用LAM，為臨床提供更好的參考依據。

[1] Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infenctionnatural history and clinical consequens. N Engl j Med,2004,350:1118-1129.

[2] Word Health Organizaion. Hepatitis B.(Revisde August 2008) [2010-12-9].

[3] 中華醫學會肝病學分會 中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).中華肝臟病雜志,2011,19(01):13-24.

[4] Iloeje, UH, Yang Hi, Su J, et al. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatists B viral load. Gastroentetology,2006,130:678-686.

[5] 莊輝，翁心華,等.核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理.中國病毒病雜志，2013，3(1)：1-11.

[6] Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Longterm therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years.Gastroenterology,2006,43(6):1743-1751.

523110 東莞東華醫院感染科

劉貴紅 E-mail:yywlgz@126.com