難以捅破的窗戶紙
——國內(nèi)制劑水平與國際制劑的差距

□ 劉頗

阿奇霉素是一種常用的抗菌藥，細心的患者會發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)的阿奇霉素制劑與進口產(chǎn)品或外資產(chǎn)品在藥品說明書的“服用方法”上有很大差異。國產(chǎn)的阿奇霉素制劑說明書上明確寫著進食可影響藥物吸收，故需在飯前1小時或飯后2小時口服，而輝瑞公司生產(chǎn)的阿奇霉素制劑說明書卻注明可與食物同時食用。也許正是由于類似原因，許多患者在選擇藥品時往往喜歡選擇進口藥。北京市某二甲醫(yī)院的一位醫(yī)生在接受采訪時直言，一般來說還是進口藥生物利用度高、療效好，而有些國產(chǎn)藥生物利用度較低或不穩(wěn)定、療效相對較差，因此醫(yī)生在臨床用藥時，往往會在病人可以承受的范圍內(nèi)優(yōu)先考慮使用進口藥。

國產(chǎn)藥和進口藥之間到底有多大差距？國內(nèi)的藥品制劑究竟處在什么水平？帶著上述問題，記者采訪了多家藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)。

輔料等級差異較大

進口藥比國產(chǎn)藥質(zhì)量好，很大一部分原因在于輔料。我國的藥用輔料水平與歐美國家相距甚遠，輔料等級低是其中原因之一。以硝苯地平為例，拜耳公司生產(chǎn)的叫做“硝苯地平控釋片”，而國產(chǎn)的叫做“硝苯地平緩釋片”，一字之差卻反映了制劑本身的差距。拜耳公司生產(chǎn)的硝苯地平控釋片是藥物在人體內(nèi)勻速定量釋放，而國產(chǎn)的硝苯地平緩釋片卻不能達到這種效果，能否達到這個效果，輔料起著決定性作用。

曾在美國工作過幾年的方達醫(yī)藥技術(shù)有限公司副總監(jiān)王亦平，對國內(nèi)外藥用輔料水平的差距感觸頗深，其介紹說：“HPMC（羥丙基纖維素）是做緩控釋制劑非常重要的一個輔料，在國外HPMC的級別大概有20多種，不同級別組合在一起才能達到比較理想的緩控釋效果，但是在我國雖然最近進口HPMC等級多了，但仍沒達到國際水平，緩控釋效果根本達不到要求，而且HPMC批次與批次之間的質(zhì)量也不恒定。正是由于輔料和其他相關(guān)問題影響，使得國內(nèi)的緩控釋制劑很難與國外產(chǎn)品相比。”

某業(yè)內(nèi)人士告訴記者：“拜耳公司只會用一家公司的輔料，并且是質(zhì)量相當(dāng)好的。拜耳公司五年前給北京市藥檢所送去的樣品溶出曲線是一個樣，五年后還是那個樣，它們批與批之間質(zhì)量差異很小。”

國內(nèi)的輔料等級劃分沒有國外細，某業(yè)內(nèi)人士舉例說，比如淀粉，我們國內(nèi)用的淀粉級別很低，小麥淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉，統(tǒng)稱為淀粉，根本沒有細分到級別。而且有些輔料國外食品用的可能比我們藥用的級別還要高。像檸檬黃這種輔料，國外的藥品、食品都禁用，但是在我國國內(nèi)不僅可以添加在食品中，而且還可以藥用。”

輔料技術(shù)存在差距

國外輔料技術(shù)高于國內(nèi)。藥品處方設(shè)計，看似是幾個輔料和主藥簡單組合，但實際上涉及到很多物料選擇、工藝和生產(chǎn)流程的設(shè)計。有些處方，國內(nèi)可以做出來，可是由于輔料質(zhì)量的限制，很多人做了卻不能達到和國外一樣的效果。大宗輔料比如填充劑、稀釋劑，在處方里所占含量較高，有的可達50%，這類輔料國外供應(yīng)商就會更愿意進入國內(nèi)市場，國內(nèi)資金比較雄厚的大藥廠就會選擇進口輔料來達到更好的藥效。像一些小宗輔料：緩控釋、潤滑劑、助流劑，等等，在處方里的含量可能只有5%，有的甚至是0.5%、0.3%，需求量很小，國外輔料公司就很少進入國內(nèi)市場，市場中銷售的該類輔料主要是用于出口藥品。國內(nèi)吃的藥還是用的國產(chǎn)輔料，其中相當(dāng)一些輔料質(zhì)量欠佳。”王亦平向記者解釋道。

▲進口輔料的色澤、流動性均好于國產(chǎn)輔料

輔料來源存在問題

既然國內(nèi)的輔料質(zhì)量不如國外的好，那么國內(nèi)就應(yīng)該優(yōu)先使用進口輔料，但目前的現(xiàn)狀卻是國外很多質(zhì)優(yōu)、價廉的輔料國內(nèi)企業(yè)用不上。

王亦平介紹說，國內(nèi)使用的所有輔料都需要在藥品監(jiān)督管理部門備案注冊，不但需要出具的數(shù)據(jù)多，而且流程長，成本高，從而導(dǎo)致國外的藥用輔料供應(yīng)商不能順利地進入國內(nèi)市場，這是一個很大的問題。

提到監(jiān)管部門對輔料的管理，王亦平還告訴記者，在美國只需輔料廠家做DMF（藥品主控檔案）備案，交來所有生產(chǎn)信息。而國內(nèi)的管理步驟卻比較繁瑣，使得大部分國外輔料供應(yīng)商對中國市場望而卻步。目前，有些HPMC供應(yīng)商已經(jīng)在中國國內(nèi)注冊，但是像生產(chǎn)潤滑劑所用的輔料硬脂酸鎂，國內(nèi)現(xiàn)在根本就沒有注冊的公司。無水磷酸氫鈉是生產(chǎn)片劑常用的輔料，國內(nèi)供應(yīng)商不能提供無水原料，只能提供“一水”原料，可壓性和無水原料比差很多。但現(xiàn)在做國外無水磷酸氫鈉的供應(yīng)商沒有在國內(nèi)注冊，因此，產(chǎn)品不能被國內(nèi)藥品生產(chǎn)廠使用。如果國家嘗試對進口輔料的使用管理改變一下政策，也許制劑產(chǎn)業(yè)會有更好的發(fā)展。

藥廠擅自更換輔料

某業(yè)內(nèi)人士告訴記者，如果國內(nèi)企業(yè)用國外輔料生產(chǎn)藥品制劑，基本可以保證做出的產(chǎn)品與國外產(chǎn)品一致，這是最理想的效果。現(xiàn)在的問題是，國內(nèi)有些企業(yè)的研發(fā)部門在試制仿制藥樣品時，的確用的是國外輔料，因而使得樣品的溶出曲線和有關(guān)物質(zhì)含量與原研藥區(qū)別不是很大。但等到仿制藥的生產(chǎn)批文正式下來之后，他們在企業(yè)大批量生產(chǎn)時，就會很快將進口輔料變換成國產(chǎn)輔料，這樣當(dāng)然就會使藥品的質(zhì)量產(chǎn)生變化。比如說，使用進口輔料生產(chǎn)，一個片的溶出曲線是45分鐘，它的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是30分鐘或者45分鐘大于85%，換成國產(chǎn)輔料后，很有可能就會出現(xiàn)藥品5分鐘、15分鐘的溶出率就會大于85%，藥效就會發(fā)生很大改變。

還有位業(yè)內(nèi)人士告訴記者，企業(yè)做買賣首先是為了生存，只有生存下去才能考慮發(fā)展，為此，他們必然會想方設(shè)法控制成本。同一種藥品，國內(nèi)多家公司都在生產(chǎn)，企業(yè)為了把藥賣出去，最簡單的方法就是降低成本、降低質(zhì)量、降低價格。因此，藥品監(jiān)管部門經(jīng)常會發(fā)現(xiàn)有些企業(yè)將進口輔料改為國產(chǎn)輔料，國產(chǎn)一線廠家輔料改為二線廠家輔料，最后可能變成三線廠家輔料。在進入大生產(chǎn)時，還可能改變生產(chǎn)工藝。這樣做的結(jié)果，當(dāng)然就是藥品質(zhì)量降低，仿制藥質(zhì)量明顯低于進口藥。

一線人員缺乏培訓(xùn)

國內(nèi)制劑水平不高還有一個重要原因，那就是一線研發(fā)人員的技術(shù)水平不高，又缺乏經(jīng)常性的培訓(xùn)。

首先，許多醫(yī)藥企業(yè)的一線研發(fā)人員技術(shù)水平不高，經(jīng)驗不足，而那些在單位里技術(shù)水平最高的研發(fā)人員，往往又都去當(dāng)企業(yè)老板或研發(fā)部門領(lǐng)導(dǎo)了。這些人由于長時間不在研發(fā)一線搞實驗，有的甚至連實驗操作的基本手法都淡忘了，雖然他們可能在理論上依然很強，但卻難以再有的放矢地指導(dǎo)相關(guān)試驗。

其次，國內(nèi)的技術(shù)人員缺乏系統(tǒng)的、經(jīng)常化的培訓(xùn)，這也導(dǎo)致了他們的質(zhì)量意識和技術(shù)水平難以不斷提高。王亦平告訴記者，美國的制藥企業(yè)每年都會有很多培訓(xùn)，這種培訓(xùn)不是走形式，而是在職工頭腦里深深植下了注重產(chǎn)品質(zhì)量的根。而我們國內(nèi)企業(yè)就沒有那么多的培訓(xùn)，從而使得一些技術(shù)人員和企業(yè)職工在工作中的隨意性比較大，這個人比較敬業(yè)就認真一點，那個人不太敬業(yè)就馬虎一點。這些問題不解決，國內(nèi)制劑水平很難提升。

包材質(zhì)量問題嚴重

目前我國的包材質(zhì)量問題很多，直接影響了制劑質(zhì)量。譬如大輸液中的碳酸氫鈉注射液，就曾因為包材質(zhì)量問題出現(xiàn)過液體渾濁。此外，國內(nèi)對一些針劑、滴眼劑包材的研究和質(zhì)量控制也與國外有差距。

王亦平說她在美國工作時就發(fā)現(xiàn)，國外會研究藥水裝在塑料瓶子里長期存放會不會有滲出物，貼在瓶子外面標(biāo)簽上的油墨會不會透過瓶子滲入藥水里，貼標(biāo)簽用的膠水會不會滲入瓶子里，國內(nèi)卻很少有人研究得這么細。

再如玻璃包材，國外現(xiàn)在已經(jīng)基本淘汰鈉、鈣的玻璃瓶，而我國國內(nèi)還在使用。國外現(xiàn)在使用的是中硼、高硼、低硼、硼硅，而國內(nèi)中硼的西林瓶，國家承認的生產(chǎn)廠家只有一家，而且價格也很高。

轉(zhuǎn)型升級迫在眉睫

中國要想由一個制藥大國變成制藥強國，有經(jīng)濟實力的制藥企業(yè)就要盡快轉(zhuǎn)型升級，在提高制劑水平上下足工夫。現(xiàn)在我國的藥品出口確實年年都在增長，但藥品制劑出口所占的份額卻只有百分之十幾，而且主要向不發(fā)達國家和東南亞地區(qū)出口。什么時候我國的藥品制劑能夠在美國、歐盟和日本的藥品市場上占據(jù)一席之地，我們才有資格稱為制藥強國。

如何提高我國的制劑水平，國家的《醫(yī)藥工業(yè)十二五規(guī)劃》和“十二五”的重大新藥創(chuàng)制專項都已確立了明確的發(fā)展途徑和努力目標(biāo)。在國家越來越重視生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展、越來越重視藥品制劑發(fā)展的大背景下，有經(jīng)濟實力的醫(yī)藥企業(yè)一定要勇于在發(fā)展制劑方面有所作為。王亦平也建議制藥企業(yè)要眼光遠一點，不要老盯著眼前賣出去了多少藥，而要努力把藥品質(zhì)量做上去。王亦平還說：“你有一批銷售人員，或是成功地開拓了某個市場，這些都是短期的，而你培育起一個好的團隊，搞出一個好的產(chǎn)品，它就可以延續(xù)十幾、二十幾年，這是一個很強大的資本。中國企業(yè)需要轉(zhuǎn)型，需要有自己的拳頭產(chǎn)品。”