地西他濱聯(lián)合CAG方案在復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病中的初步應(yīng)用

龍潺 唐雪元 廖巧芳 劉順妹 胡俊

地西他濱聯(lián)合CAG方案在復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病中的初步應(yīng)用

龍潺 唐雪元 廖巧芳 劉順妹 胡俊

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2009年12月至2012年4月惠州市第一人民醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院血液科收治的復(fù)發(fā)難治性AML患者7例，年齡大于18歲。復(fù)發(fā)性AML診斷標(biāo)準(zhǔn)：CR后外周血重新出現(xiàn)白血病細(xì)胞或骨髓原始細(xì)胞>0.050(除外其他原因如鞏固化療后骨髓重建等)或髓外出現(xiàn)白血病細(xì)胞浸潤(rùn)。難治性AML診斷標(biāo)準(zhǔn):①標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)化療2個(gè)療程未獲CR。②第1次CR后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者。③第1次CR后6個(gè)月后復(fù)發(fā)、經(jīng)原方案再誘導(dǎo)化療失敗者。④2次或2次以上復(fù)發(fā)者。⑤髓外白血病持續(xù)存在。臨床資料見(jiàn)表1。

表1 復(fù)發(fā)難治性AML7例患者的臨床資料

1.2治療方案 地西他濱聯(lián)合CAG方案：20 mg/m2，qd×5d,維持1 h以上。阿克拉霉素 10 mg，qd ×7 d，阿糖胞苷10/m2，q12 h×14 d，粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)300 μg，qd×14 d。

1.3療效評(píng)價(jià) 完全緩解(CR)定義：ANC≥15 ×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，骨髓中原始細(xì)胞≤5%。 部分緩解(PR)定義：骨髓中原始細(xì)胞為 5%，外周血標(biāo)準(zhǔn)同CR。未緩解(NR)定義：骨髓中原始細(xì)胞≥20%。

1.4不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 按WHO急性及亞急性化療藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)判定不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

接受一療程地西他濱聯(lián)合CAG化療后，行骨髓穿刺術(shù)，結(jié)果CR3例(42.8%)，PR(28.5%)，OR為71.4%。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制及繼發(fā)感染。Ⅳ度血液學(xué)不良反應(yīng)71.4%(5/7)，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)最低值的中位值為0.54(0.03～2.32)×109/L，外周血血小板計(jì)數(shù)最低值的中位值為8(4～37)×109/L，Ⅲ-Ⅳ級(jí)感染發(fā)生率5例，Ⅱ度胃腸道毒副作用1例，無(wú)Ⅲ-Ⅳ級(jí)出血、惡心、嘔吐和肝功能損害。早期死亡1例，死因?yàn)榧膊∵M(jìn)展至終末期。

3 討論

DNA甲基化是真核細(xì)胞正常的修飾方式，在維持正常細(xì)胞功能、遺傳印記和胚胎發(fā)育中呈現(xiàn)表觀遺傳改變[1-3]。在大多數(shù)惡性腫瘤中，表觀遺傳學(xué)表現(xiàn)為全基因組的低甲基化與局部CpG島的高甲基化共存的局面。這種甲基化作用影響了基因啟動(dòng)子CpG島，使基因的穩(wěn)定性降低和逆轉(zhuǎn)座子轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)等，從而促使癌基因活化、抑癌基因失活而致腫瘤發(fā)生。在白血病和骨髓增生異常綜合征(myeIodysplastic syndrome，MDS)中，同時(shí)具有高甲基化和多種基因沉默的特征[4,5]。地西他濱是一種2-脫氧胞苷類似物，在胞苷類似物5位嘧啶環(huán)上進(jìn)行修飾，形成特異的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可逆轉(zhuǎn)DNA 的甲基化過(guò)程，激活沉默失活的抑癌基因，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。2006年，美國(guó)食品及藥物管理局批準(zhǔn)了其用于治療MDS，并取得了滿意的療效。MDS和AML均為造血干細(xì)胞異質(zhì)性、惡性克隆性疾病，低劑量的去甲基化藥物地西他濱在MDS治療中的積極成果給治療AML的探索奠定了基礎(chǔ)。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，地西他濱治療170例MDS患者的總體有效率為30%， 而地西他濱治療AML的有效率只有23%。1995年日本學(xué)者Yamada等首次報(bào)道預(yù)激化療方案(CAG方案)治療復(fù)發(fā)、難治和繼發(fā)性白血病患者， CR率達(dá)83%，大于60歲的3例AML患者全部獲得CR，而且化療并發(fā)癥少，治療相關(guān)死亡率明顯降低。國(guó)內(nèi)2012年陳偉豐[6]等研究結(jié)果顯示地西他濱單藥治療MDS/AML 2個(gè)療程，CR率達(dá)30.0%，總緩解率達(dá)60.0%。讓人振奮的是此項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)地西他濱對(duì)MDS/AML患者外周血細(xì)胞的改善有較好的療效。為了提高復(fù)發(fā)難治性白血病患者的療效，改善生存質(zhì)量，減少輸血依賴，有必要探索在互補(bǔ)或者協(xié)同作用基礎(chǔ)上的聯(lián)合方案。作者的研究結(jié)果顯示地西他濱單藥治療1個(gè)療程，CR率達(dá)42.8%，OR為71.4%，初步結(jié)果表明地西他濱聯(lián)合CAG方案治療復(fù)發(fā)難治性AML患者安全有效，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生，因此可作為此類患者治療方式的一種選擇，但仍需大樣本、多中心、雙盲、對(duì)照和隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探討其最佳給藥方式、藥物劑量，以達(dá)到最佳的療效。

[1] Valeria Santini. Novel therapeutic strategies: hypomethylating agents and beyond. Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2012:65-73.

[2] Kanai Y， Hirohashi S. AIterations of DNA methylation associated with abnormalities of DNA methyltransferases in human cancers during transition from a precancerous to a malignant state. Carcinogenesls,2007，28(12)：2434-2442.

[3] Lomberk G. Epigeneticsf. Pancreatology,2007,7(5-6)：396-397.

[4] David P. Steensma.Can hypomethylating agents provide a platform for curative therapy in myelodysplastic syndromes?Best Practice & Research Clinical Haematology,2012,25(4)：443-451.

[5] Santini V， Kantarjian HM， Issa JP. Changes in DNA methylation in neoplasia： pathophysiology and therapeutic implications. Ann Intern Med，2001，134(7)：573-586.

[6] 陳偉豐,黃芬,查潔,等.地西他濱與HA方案治療骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化的急性髓系白血病患者近期療效比較.中華血液學(xué)雜志,2012，2(33)：144-145.

516211 惠州市第一人民醫(yī)院血液科(龍潺 廖巧芳 劉順妹 胡俊)；中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院血液科(唐雪元)

復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia， AML)，除高強(qiáng)度的化療、造血干細(xì)胞移植外，治療手段十分有限。此類患者對(duì)常規(guī)誘導(dǎo)化療的完全緩解(Complete remission，CR)率顯著降低，強(qiáng)烈誘導(dǎo)化療患者早期病死率相當(dāng)高，而小劑量化療療效差，患者生存期短。尋找新的有效治療方案對(duì)改善患者預(yù)后及生存質(zhì)量具有十分重要意義。此項(xiàng)研究旨在探討地西他濱聯(lián)合CAG方案治療復(fù)發(fā)難治性AML患者中的初步應(yīng)用，觀察其臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。