地西他濱聯合CAG方案在復發難治性急性髓系白血病中的初步應用

龍潺 唐雪元 廖巧芳 劉順妹 胡俊

地西他濱聯合CAG方案在復發難治性急性髓系白血病中的初步應用

龍潺 唐雪元 廖巧芳 劉順妹 胡俊

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2009年12月至2012年4月惠州市第一人民醫院、中南大學湘雅三醫院血液科收治的復發難治性AML患者7例，年齡大于18歲。復發性AML診斷標準：CR后外周血重新出現白血病細胞或骨髓原始細胞>0.050(除外其他原因如鞏固化療后骨髓重建等)或髓外出現白血病細胞浸潤。難治性AML診斷標準:①標準方案誘導化療2個療程未獲CR。②第1次CR后6個月內復發者。③第1次CR后6個月后復發、經原方案再誘導化療失敗者。④2次或2次以上復發者。⑤髓外白血病持續存在。臨床資料見表1。

表1 復發難治性AML7例患者的臨床資料

1.2治療方案 地西他濱聯合CAG方案：20 mg/m2，qd×5d,維持1 h以上。阿克拉霉素 10 mg，qd ×7 d，阿糖胞苷10/m2，q12 h×14 d，粒細胞集落刺激因子(G-CSF)300 μg，qd×14 d。

1.3療效評價 完全緩解(CR)定義：ANC≥15 ×109/L，血小板計數≥100×109/L，骨髓中原始細胞≤5%。 部分緩解(PR)定義：骨髓中原始細胞為 5%，外周血標準同CR。未緩解(NR)定義：骨髓中原始細胞≥20%。

1.4不良反應評價 按WHO急性及亞急性化療藥物不良反應分度標準判定不良反應。

2 結果

接受一療程地西他濱聯合CAG化療后，行骨髓穿刺術，結果CR3例(42.8%)，PR(28.5%)，OR為71.4%。不良反應主要為骨髓抑制及繼發感染。Ⅳ度血液學不良反應71.4%(5/7)，外周血白細胞計數最低值的中位值為0.54(0.03～2.32)×109/L，外周血血小板計數最低值的中位值為8(4～37)×109/L，Ⅲ-Ⅳ級感染發生率5例，Ⅱ度胃腸道毒副作用1例，無Ⅲ-Ⅳ級出血、惡心、嘔吐和肝功能損害。早期死亡1例，死因為疾病進展至終末期。

3 討論

DNA甲基化是真核細胞正常的修飾方式，在維持正常細胞功能、遺傳印記和胚胎發育中呈現表觀遺傳改變[1-3]。在大多數惡性腫瘤中，表觀遺傳學表現為全基因組的低甲基化與局部CpG島的高甲基化共存的局面。這種甲基化作用影響了基因啟動子CpG島，使基因的穩定性降低和逆轉座子轉錄活性增強等，從而促使癌基因活化、抑癌基因失活而致腫瘤發生。在白血病和骨髓增生異常綜合征(myeIodysplastic syndrome，MDS)中，同時具有高甲基化和多種基因沉默的特征[4,5]。地西他濱是一種2-脫氧胞苷類似物，在胞苷類似物5位嘧啶環上進行修飾，形成特異的DNA甲基化轉移酶抑制劑，可逆轉DNA 的甲基化過程，激活沉默失活的抑癌基因，抑制腫瘤細胞生長，從而達到治療腫瘤的目的。2006年，美國食品及藥物管理局批準了其用于治療MDS，并取得了滿意的療效。MDS和AML均為造血干細胞異質性、惡性克隆性疾病，低劑量的去甲基化藥物地西他濱在MDS治療中的積極成果給治療AML的探索奠定了基礎。在一項Ⅲ期臨床試驗中，地西他濱治療170例MDS患者的總體有效率為30%， 而地西他濱治療AML的有效率只有23%。1995年日本學者Yamada等首次報道預激化療方案(CAG方案)治療復發、難治和繼發性白血病患者， CR率達83%，大于60歲的3例AML患者全部獲得CR，而且化療并發癥少，治療相關死亡率明顯降低。國內2012年陳偉豐[6]等研究結果顯示地西他濱單藥治療MDS/AML 2個療程，CR率達30.0%，總緩解率達60.0%。讓人振奮的是此項研究發現地西他濱對MDS/AML患者外周血細胞的改善有較好的療效。為了提高復發難治性白血病患者的療效，改善生存質量，減少輸血依賴，有必要探索在互補或者協同作用基礎上的聯合方案。作者的研究結果顯示地西他濱單藥治療1個療程，CR率達42.8%，OR為71.4%，初步結果表明地西他濱聯合CAG方案治療復發難治性AML患者安全有效，無嚴重不良事件發生，因此可作為此類患者治療方式的一種選擇，但仍需大樣本、多中心、雙盲、對照和隨機臨床實驗進一步探討其最佳給藥方式、藥物劑量，以達到最佳的療效。

[1] Valeria Santini. Novel therapeutic strategies: hypomethylating agents and beyond. Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2012:65-73.

[2] Kanai Y， Hirohashi S. AIterations of DNA methylation associated with abnormalities of DNA methyltransferases in human cancers during transition from a precancerous to a malignant state. Carcinogenesls,2007，28(12)：2434-2442.

[3] Lomberk G. Epigeneticsf. Pancreatology,2007,7(5-6)：396-397.

[4] David P. Steensma.Can hypomethylating agents provide a platform for curative therapy in myelodysplastic syndromes?Best Practice & Research Clinical Haematology,2012,25(4)：443-451.

[5] Santini V， Kantarjian HM， Issa JP. Changes in DNA methylation in neoplasia： pathophysiology and therapeutic implications. Ann Intern Med，2001，134(7)：573-586.

[6] 陳偉豐,黃芬,查潔,等.地西他濱與HA方案治療骨髓增生異常綜合征轉化的急性髓系白血病患者近期療效比較.中華血液學雜志,2012，2(33)：144-145.

516211 惠州市第一人民醫院血液科(龍潺 廖巧芳 劉順妹 胡俊)；中南大學湘雅三醫院血液科(唐雪元)

復發難治性急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia， AML)，除高強度的化療、造血干細胞移植外，治療手段十分有限。此類患者對常規誘導化療的完全緩解(Complete remission，CR)率顯著降低，強烈誘導化療患者早期病死率相當高，而小劑量化療療效差，患者生存期短。尋找新的有效治療方案對改善患者預后及生存質量具有十分重要意義。此項研究旨在探討地西他濱聯合CAG方案治療復發難治性AML患者中的初步應用，觀察其臨床療效及安全性，現報告如下。