LIMS在藥物研發實驗室的應用探討

邵彥坤， 廖 俊， 陸 濤

(中國藥科大學理學院，江蘇 南京 211198)

0 引言

藥物研發是一個最基本的科學發現過程，需要整合多個學科的知識，包括醫學、化學、生物學等領域，涉及到大量的人員、樣品、設備和數據信息，人工管理模式已不滿足藥物研發數據和實驗室管理的要求。隨著生物技術、計算機技術和信息技術的發展，實驗室信息管理系統(Laboratory Information Management System，LIMS)在醫藥產品研發實驗室中得到應用。在保證實驗室規范的前提下，從整體上推進了藥物研究進度。

LIMS[1-3]是分析檢測技術、高速數據處理技術、海量數據存儲技術、網絡通信技術、自動控制技術以及現代管理技術的集成與應用，可以實現實驗室的自動化運行、信息化管理和無紙化辦公，提高工作效率，降低運行成本。同時，經過嚴格質量認證的LIMS的應用，可保證實驗室的最終產品即所有的檢測或管理數據、信息均符合相關的質量標準或規范。LIMS技術最早出現在20世紀60年代末，當時的LIMS僅限于完成簡單數據管理的單機模式。到20世紀80年代中期出現了商品化的LIMS，開始應用在制藥、石油、化工等領域的大型實驗室。經過40多年的發展，應用于藥物研發實驗室的LIMS已經得到了長足的發展。

1 LIMS在藥物研發實驗室的應用分析

應用于藥物研發實驗室的LIMS軟件，除了要滿足最基本的實驗室管理的要求之外，還應符合相應的質量標準以及藥品相關法律法規的要求[4]。此外，不同性質的藥物研發實驗室由于工作流程的差異對LIMS的功能要求也有所不同。針對藥物研發實驗室自身的特點，LIMS廠商開發出具有藥物研發實驗室專用功能的LIMS軟件，如Thermo Fisher公司的Thermo Scientific EP系列，適用于在藥物研發過程中，對PK/PD實驗室數據集中進行符合GLP規范的管理、分析、模擬和報告;Thermo Scientific Darwin LIMS針對藥品發現及研發實驗室的信息管理，專為滿足動力學實驗室的獨特需求而設計等。

1.1 LIMS在藥物研發中的應用

21世紀初，國際戰略方向公司(Strategic Direction International Inc.SDI)連續7年對北美、歐洲數千家LIMS用戶進行的調查。圖1表示了LIMS在各領域的分布情況。從圖1的統計可以看出，醫藥生物和制藥方面的用戶占據了LIMS用戶比較大的比例。

圖1 LIMS應用領域分布

在國外發達國家，LIMS已經得到普遍采用，有數百家專業化的公司提供LIMS技術咨詢服務和成熟的商品化產品。制藥行業應用較多的LIMS軟件有SQL*LIMS、Labware LIMS、Thermo Scientific Darwin LIMS、Thermo Scientific Watson LIMS等。目前，在藥物研發過程中實施LIMS的制藥企業絕大多數是大型跨國公司，如阿斯利康通過實施 Thermo Fisher公司的Nautilus LIMS，實現統一生化篩選，描繪實驗室工作流，并通過卓越的數據管理大幅度提高效率，最終加速有前途化合物的研究;輝瑞、羅氏、葛蘭素史克等制藥公司實施了ABI公司的SQL*LIMS軟件，實現對藥物開發過程中每個階段的實時分析和報告，縮短了研發周期，降低研發費用。

2.2 LIMS 應用分析

LIMS在藥物研發實驗室的應用是一把雙刃劍，在實現實驗室管理的同時也存在一定的威脅，見表1。

表1 藥物研發實驗室應用LIMS的SWOT分析

通過表1的SWOT分析看出藥物研發實驗室應用LIMS軟件的好處可分兩種形式:①有形的可以量化的，如相關成本的降低，實驗周期的縮短等;②無形的難以量化的，如有效地質量保證和質量控制，安全性等。同時由于LIMS跨學科的特點，實施LIMS是一項較為復雜的系統工程，需要考慮許多綜合性因素，包括應用LIMS的觀念正確與否，LIMS與實驗室實際情況的切合程度，專業實施人員的培訓，資金問題，技術支持[7]等。因此在實施LIMS時除了要協調處理好內外部影響因素外，還要注重對全面了解LIMS功能的系統管理員的培養以及各類應用人員的操作培訓。在以“物聯網”、“云計算”和“移動計算”為代表的新一輪技術變革的推動下，LIMS的發展呈現出以下新特點:LIMS與儀器設備的無縫集成，基于物聯網技術的LIMS，LIMS與其他軟件系統(數據庫)的無縫集成;這些也是目前藥物研發實驗室需要LIMS解決的關鍵問題。

2 LIMS在藥物研發實驗室應用中關鍵問題

不同類型的藥物研發實驗室有不同的研究方向、目的和方法，因此對LIMS的應用有不同的側重點，如，藥物分析實驗室[8-9]強調實現分析儀器與LIMS的集成，實驗數據的自動傳輸以及樣品管理中樣品生命周期的全程追蹤等;而在生物藥物研究實驗室則要求無縫、成批地集成、提取、傳輸和轉換外部數據，實現數據的融合和共享。

2.1 儀器集成

儀器數據的自動采集是實現實驗室自動化的關鍵[10]，由于需要進行連接的儀器數量及種類多，接口種類繁多，文件格式多樣、儀器接口程序操作復雜以及實施人員跨專業知識的局限性[11]，這使得儀器聯結成為LIMS實施過程中最困難的一個環節。近幾年出現的技術已經完好地解決了這個問題，從儀器的集成形式上可以分為兩類:內部集成和外部集成;目前，內部集成的LIMS軟件只有Nautilus，外集成儀器連接模塊的LIMS 軟件有:SQL LIMS、LabWare、SampleManager等。

(1)內部集成。在Nautilus LIMS中，采用了先進的電子數據俘獲(Electronic Data Capture)技術，無需編程，就實現了很多類型的儀器和LIMS的雙向集成，能夠自動的采集數據和解析數據文件。LIMS從儀器中自動采集數據的過程 如圖2所示:① 從儀器獲取數據到LIMS。把儀器文件存儲到工作站的指定目錄下，LIMS會定期掃描該文件夾。②從數據中提取信息。根據設定的解析腳本，LIMS提取儀器文件數據。③映射提取信息。根據預先定義的映射腳本，LIMS把提取出來的信息映射到測試樣品的結果中[12-13]。

圖2 Nautilus LIMS自動采集數據過程

(2)外部集成。以SampleManager的IM模塊為例，儀器集成如圖3所示，色譜儀的數據通過A2D(模擬信號采集單元)和DataServer采集到Atlas(色譜數據系統)中，并存儲在Atlas服務器上。在Atlas中，通過建立工作簿來管理色譜樣品。在Atlas中設置了A2D的數據采集頻率、測試分析時間、積分參數、基線補償、峰識別參數以及定性定量計算的方法與計算公式，并建立數據導出的模板，將數據導出到文件中，如果IM與Atlas服務器安裝在同一機器上，IM直接從本地路徑上取數據文件即可，如果不在同一機器上，可以使用UNC路徑(Universal Naming Convention，通用命名規則)取數據文件，該文件自動被IM解析和映射，將結果自動傳輸入 SampleManager系統中[14-15]。

2.2 物聯網技術的應用

隨著物聯網(Internet of Things，IoT)技術的飛速發展，基于物聯網的應用大量誕生。目前，對于物聯網技術應用在LIMS中的研究主要集中在物資的管理和實驗室工作流程的改進，這只是物聯網技術的初級應用，而基于物聯網的藥物研發LIMS應該是物聯網技術與全系統功能的集成，包括從數據獲取層到數據傳輸、管理和分析層到最后的應用和服務層，見圖4。

圖3 SampleManager儀器集成圖

圖4 物聯網與LIMS的集成框架

數據獲取層，借助物聯網的RFID技術和無線傳感網絡檢測技術，LIMS能夠自動識別物資對象的狀態信息和位置信息.并獲取相關數據，能夠實現實驗室范圍內的對象的實時跟蹤與信息共享[16]，此外實驗結果數據的自動傳輸是通過儀器設備與LIMS的集成實現的。這樣使得實驗數據具有可追溯性，保證了數據的準確性。

數據傳輸、管理和分析層，通過互聯網和配置文件實現異構數據的傳輸和融合，在高性能計算和海量存儲技術的支撐下集中對藥物研發過程中的海量數據進行存儲和智能分析，按照需要產生結果，為上層的具體應用提供智能的支撐平臺[17]。

應用和服務層，基于物聯網的LIMS應該是全面開放的，為實驗室提供全方位、智能化的管理。

以上是對物聯網技術與藥物研發LIMS集成框架的大膽構想，將物聯網技術引入實驗室管理還存在很多的挑戰和問題[18]，這是未來LIMS發展趨勢之一。

2.3 數據集成

數據是科學研究的基礎。在藥物研發過程中，尤其是在現代生物學研究中，一個鮮明的特點是需要大量利用已有的公共數據，并把實驗室產生的數據提交給公共數據庫，實現用戶之間數據、信息的共享以及數據安全[19]。目前存在500多個公共的生物信息數據庫，數據的分散和異質性是數據集成的難點[20]，這就要求LIMS提供與公共數據庫互聯的數據接口，實現LIMS與公共數據庫的集成，方便實驗室人員上傳和下載數據，從根本上保持數據的同質性。LIMS與數據庫的集成有兩種方式:直接集成如圖5(a)所示和間接集成如圖5(b)所示。

圖5 生物信息數據庫與LIMS的兩種集成方式

直接集成是將大多數的公共數據庫連接到互聯網，通過網頁訪問，很多數據庫都提供其他相關數據庫的超文本鏈接，從而實現數據庫之間的網頁互聯，現在大多數的LIMS都是B/S架構，可方便地與網頁數據庫交換，同時采用XML作為數據交換的格式有效地保證獲取數據和載入數據的完整性，使數據能夠被完整地解析[21]。事實上，雖然并不是所有的公共數據庫都相通，但是直接集成仍是目前最常見的集成形式。

間接集成首先利用當前生物數據整合的主流技術，將海量的異質數據整合，然后通過系統接口實現與LIMS的集成。目前整合數據庫的技術主要有聯合數據庫、數據倉庫、虛擬數據庫、索引文件等，但并沒有一個技術是最優的，而應根據LIMS對于數據的要求，采用適當的集成方法。

隨著生物信息學和計算機技術的發展，整合分散的異質生物數據有助于生物學家們發現數據之間新的信息，改善新藥研發現狀，加快新藥研發的步伐[22]。

3 結語

LIMS為藥物研發實驗室提供信息存儲、共享、分析、檢索的平臺，很大程度地提高了藥物研發實驗室的管理水平和工作效率，逐步實現實驗室管理的科學化、信息化、無紙化和規范化。今后，LIMS將在實驗室的系統集成、數據融合、儀器鏈結與儀器控制等諸多方向不斷深入，結合云計算、移動計算以及物聯網等技術，LIMS將成為一個功能及其完備的實驗室管理軟件。

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