N-羧甲基新煙堿的合成

王濤濤，李丹丹，薛 兵，康靜靜，劉崇波，溫輝梁

（1. 南昌大學 食品科學與技術國家重點實驗室，江西 南昌 330047；2. 南昌航空大學 環境與化學工程學院，江西 南昌 330063）

含氮雜環化合物由于其獨特的作用機制及其高活性、高選擇性、高環境相容性等特點，一直是新農藥、醫藥發展的主流［1-3］。新煙堿是一種典型的含氮雜環化合物，主要存在于煙草植物和深海生物體內，因其具有廣泛的生物活性和藥用價值而備受重視［4-6］，已有許多品種作為除草劑、殺蟲劑、植物生長調節劑、藥物及醫藥中間體等得到成功的開發和應用［7-10］。結構不同的新煙堿化合物具有不同的生物活性，開發新結構類型的新煙堿化合物己成為研究熱點［11-13］。N-羧甲基新煙堿是一種新型化合物，國內外尚未有該化合物的相關報道。Rouchaud等［14］以吡啶為原料在LiAlH4作用下反應得到了新煙堿，該方法不但反應時間長、反應機理復雜、副產物多，而且收率較低。目前較為簡便地合成新煙堿的方法是以3-氨甲基吡啶和二苯甲酮亞胺為原料的路線［15］，但該方法沒有報道目標產物的收率。Deo等［16］曾以3-氨甲基吡啶為原料，以苯為溶劑，合成了新煙堿，但該方法毒性大且收率較低。

本工作以3-氨甲基吡啶和二苯甲酮為主要原料、甲苯為反應介質和分水劑、對甲苯磺酸為催化劑，先合成了中間體3-（二苯甲酮縮亞胺基甲基）-吡啶（化合物Ⅰ），再合成新煙堿（化合物Ⅱ），最后以化合物Ⅱ為原料合成了N-羧甲基新煙堿，并對所合成的化合物進行了結構表征。

1 實驗部分

1.1 主要試劑與儀器

3-氨甲基吡啶、二苯甲酮、溴乙酸乙酯：AR，阿拉丁試劑上海有限公司；順式-1，4-二氯-2-丁烯、甲苯、碳酸鉀、對甲苯磺酸、鹽酸、甲醇、氫氧化鉀、碘化鉀、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、四氫呋喃、無水乙醇、環己烷：AR，國藥集團化學試劑有限公司；二異丙基氨基鋰（LDA）：2.0 mol/L的LDA四氫呋喃溶液，阿拉丁試劑上海有限公司。

FTS-40型傅里葉變換紅外光譜儀：BIO-RAD公司；Bruker 400 Ultrashield型核磁共振儀：Bruker公司；Agilent 6410型三重串聯四級桿-飛行時間串聯質譜儀：Agilent公司；旋轉蒸發儀：鞏義市英峪子華儀器廠。

1.2 合成路線

以3-氨甲基吡啶和二苯甲酮為原料、甲苯為溶劑、對甲苯磺酸為催化劑，合成N-羧甲基新煙堿的路線見圖1。

圖1 N-羧甲基新煙堿的合成路線Fig.1 Synthetic route of N-carboxymethyl-anatabine.

1.2.1 化合物Ⅰ的合成

取0.54 g 3-氨甲基吡啶溶解在5 mL甲苯中，攪拌下加入1.36 g二苯甲酮使其完全溶解，再滴入0.1 g對甲苯磺酸，回流分水。4 h時原料反應完全（薄層色譜（TLC）法跟蹤檢測），用旋轉蒸發儀旋干溶劑，得到1.45 g粗品，用中性氧化鋁柱層析（流動相為V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶5）純化粗品，得到1.08 g白色針狀晶體，即化合物Ⅰ，收率為78.5%，熔點為 267～270 ℃。MS分析結果為：m/z=273.16［M+H］+。

1.2.2 化合物Ⅱ的合成

在氬氣保護下，將0.54 g化合物Ⅰ溶解在5 mL干燥的四氫呋喃中，將體系冷卻到-78 ℃；在此溫度下滴加1.2 mL的LDA，反應0.5 h后，反應體系自然升溫至-45 ℃；再滴加0.38 g順式-1，4-二氯-2-丁烯，然后反應體系自然升至室溫；在室溫下攪拌反應，3 h后原料反應完全（TLC法跟蹤檢測），用20 mL 10%（w）的鹽酸淬滅反應，乙醚萃取除去雜質，用40%（w）的氫氧化鉀溶液調節水相pH=12，再用三氯甲烷萃取3次（每次用量5 mL），合并有機相，旋干溶劑，得到0.40 g棕紅色黏稠狀粗品，用硅膠柱層析（流動相為V（甲醇）∶V（二氯甲烷）=1∶8）純化粗品，得到0.26 g棕黃色油狀液體化合物Ⅱ，收率為81.5%。

MS分析結果為：m/z=161.41［M+H］+。1H NMR表征結果（400 MHz，CDCl3，化學位移（δ））為：8.57（d，1H，J=2.1 Hz，ArH），8.47（dd，1H，J=3.6，3.9 Hz，ArH），7.67（dt，1H，J=1.6，7.8 Hz，ArH），7.24（ddd，1H，J=4.6，5.1，8.7 Hz，ArH），5.88（m，2H，—CHCH—），3.96（t，1H，J=5.2 Hz，NCHAr），3.47（bd， 1H，J=5.0 Hz， NCH2），3.42（bd，1H，J=1.0 Hz，NCH2），2.12（m，2H，—CHCH2CH），1.99（s，1H，NH）。IR表征結果（NaCl，波數）為：3 281，3 033，2 921，2 831，1 658，1 578，1 425，1 311，1 102，809 cm-1。

1.2.3 N-羧甲基新煙堿的合成

取0.160 g化合物Ⅱ，用5 mL乙腈溶解，然后加入0.10 g碳酸鉀和0.10 g碘化鉀，再逐滴加入0.25 g溴乙酸乙酯，回流攪拌反應，5 h時原料反應完全（TLC法跟蹤檢測），旋干溶劑，水洗，二氯甲烷萃取，合并有機相并旋干。采用梯度洗脫法硅膠柱層析純化粗品，得0.250 g中間產物，收率為75.1%。MS表征結果為：m/z=334.19［M+H］+。

取0.167 g中間產物用無水乙醇和四氫呋喃各2 mL溶解，然后在室溫下加入2 mol/L乙醇氫氧化鉀溶液2 mL，回流攪拌反應，1 h時原料反應完全（TLC法跟蹤檢測），旋干溶劑，水洗殘渣，乙醚萃取雜質，棄去有機相。用10%（w）的鹽酸調水相pH=5.0，然后用二氯甲烷萃取，有機相合并，旋干溶劑，得到黑紅色固體，用梯度洗脫法硅膠柱層析純化固體，得到0.075 g棕紅色晶體即N-羧甲基新煙堿，收率為68.5%。

MS表征結果為：m/z=219.11［M+H］+。1H NMR表征結果（400 MHz，氘代二甲基亞砜，δ）為：13.25（s，1 H，COOH），8.66（d，1 H，J=4.6 Hz，ArH），8.41（dd，1 H，J=4.7，6.9 Hz，ArH），7.75（ddd，1 H，J=3.0，4.1，8.3 Hz，ArH），7.20（dt，1H，J=1.9，6.8 Hz，ArH），5.68（m，2H，—CHCH—），3.94（t，1H，J=3.7 Hz，NCHAr），3.59（m，2H，NCH2COOH），3.47（bd，1H，J=7.2 Hz，NCH2，3.42（bd，1H，J=5.3 Hz，NCH2），2.23～2.35（m，2H，—CHCH2CH）。

2 結果與討論

2.1 化合物Ⅰ的合成

化合物Ⅰ的制備是合成N-羧甲基新煙堿中很重要的一步，目前僅有Deo等［16］曾以苯為溶劑合成了化合物Ⅰ，但沒有收率報道，因此本實驗考察了反應條件對化合物Ⅰ收率的影響。實驗過程中考慮到3-氨甲基吡啶與二苯甲酮反應會生成水，而水對實驗影響很大，所以在反應體系中接入了分水器。

2.1.1 溶劑對化合物Ⅰ收率的影響

分別以環己烷、無水乙醇、苯和甲苯為溶劑，考察溶劑種類對化合物Ⅰ收率的影響，實驗結果見表1。由表1可見，以甲苯為溶劑時，化合物Ⅰ的收率最高。因此，選擇以甲苯為溶劑較適宜。

表1 溶劑種類對化合物Ⅰ收率的影響Table 1 Effect of solvent types on the yield of compoundⅠ

2.1.2 反應溫度對化合物Ⅰ收率的影響

反應溫度對化合物Ⅰ收率的影響見表2。由表2可見，當反應溫度為110.6 ℃時，化合物Ⅰ的收率最高。因此，選擇反應溫度為110.6 ℃（甲苯的沸點）較適宜。

表2 反應溫度對化合物Ⅰ收率的影響Table 2 Effect of reaction temperature on the yield of compoundⅠ

2.1.3 反應時間對化合物Ⅰ收率的影響

反應時間對化合物Ⅰ收率的影響見表3。由表3可見，當反應時間為4.0 h時，化合物Ⅰ的收率最高（78.5%）。因此，選擇反應時間為4.0 h較適宜。

表3 反應時間對化合物Ⅰ收率的影響Table 3 Effect of reaction time on the yield of compoundⅠ

2.2 化合物Ⅱ的合成

化合物Ⅱ的合成條件相對較苛刻，需在-78 ℃下進行反應，實驗過程中采用液氮和石油醚的混合體系以達到低溫要求。經實驗發現，在n（化合物Ⅰ）∶n（LDA）∶n（順式-1，4-二氯-2-丁烯）=1∶1.2∶1.5、反應時間3.0 h的條件下，原料反應完全，化合物Ⅱ的收率為81.5%。

2.3 目標產物的合成

考察了溴乙酸乙酯用量對中間產物結構的影響，當溴乙酸乙酯用量是化合物Ⅱ的1.2倍當量時，中間產物中并存有如下兩種化合物：溴化（N，N′-二乙氧羧基新煙堿）鹽（化合物Ⅲ）和N-乙氧基羧甲基新煙堿（化合物Ⅳ）。

隨溴乙酸乙酯用量的增加，化合物Ⅲ的含量逐漸增加，當溴乙酸乙酯用量是化合物Ⅱ的2.1倍當量時，中間產物以化合物Ⅲ的形式存在。經實驗發現，當溴乙酸乙酯用量少于化合物Ⅱ的2.0倍當量時，化合物Ⅱ并不能完全參加反應，且體系中化合物Ⅲ與化合物Ⅳ并存，為使化合物Ⅱ全部參與反應，因此選擇中間產物以化合物Ⅲ的形式存在。

N-羧甲基新煙堿的合成是較簡便的一步，實驗過程中以氫氧化鉀、體積比為1∶1的乙醇四氫呋喃溶液為溶劑，得到了很好的解酯效果。經實驗得知，N-羧甲基新煙堿的收率為68.5%。

3 結論

1）以3-氨甲基吡啶和二苯甲酮為主要原料，以甲苯為反應介質和分水劑，以對甲苯磺酸為催化劑，經過3步反應合成了N-羧甲基新煙堿。

2）化合物Ⅰ合成的適宜條件為：以甲苯為溶劑，在110.6 ℃下回流反應4.0 h。在此條件下，化合物Ⅰ的收率最高可達78.5%。以化合物Ⅰ為原料合成了化合物Ⅱ，當n（化合物Ⅰ）∶n（LDA）∶n（順式-1，4-二氯-2-丁烯）=1∶1.2∶1.5、反應時間3.0 h時，化合物Ⅱ的收率最高可達81.5%。以化合物Ⅱ為母體，合成了N-羧甲基新煙堿（收率為68.5%），其中溴乙酸乙酯用量對中間產物的結構有影響。

［1］ 楊吉春，李淼，柴寶山，等. 新煙堿類殺蟲劑最新研究進展［J］. 農藥，2007，46（7）：433 - 438.

［2］ Kem W，Soti F，Wildeboer K，et al. The Nemertine Toxin Anabaseine and Its Derivative DMXBA(GTS-21)：Chemical and Pharmacological Properties［J］. MarDrugs，2006，4（3）：255 - 273.

［3］ 陳倩文，靳海波，楊索和，等. 堿性條件下一異丙基萘氧化合成過氧化物［J］. 石油化工，2012，41（3）：283 - 287.

［4］ 唐振華. 新煙堿類殺蟲劑的結構與活性及其藥效基團［J］. 現代農藥，2002，1（1）：1 - 6.

［5］ Wen Huiliang，Wang Taotao，Liu Chongbo，et al. Hydrothermal Syntheses and Structures of Transition Metal 2-(4，5-Diphenyl-1H-Imidazol-2-yl)Benzoic Acid Complexes［J］. J Coord Chem，2012，65（5）：856 - 864.

［6］ 馬新賓，黃守瑩，王勝平，等. 氧化羰基化法合成有機碳酸酯的研究進展［J］. 石油化工，2010，39（7）：697 - 705.

［7］ 賈俊超，苑建勛，范志金. 新煙堿類殺蟲劑選擇作用的分子機理［J］. 農藥，2007，46（4）：227 - 230.

［8］ 趙海龍，趙新強，安華良，等. 氧化鉛催化氨基甲酸乙酯與乙醇合成碳酸二乙酯［J］. 石油化工，2009，38（2）：139 -144.

［9］ Uchida S，Maeda S，Kisak T. Conversion of Nicotine into Nornicotine and N-Methylmyosmine by Fungi［J］. Agric Biol Chem，1983，47（9）：1949 -1953.

［10］ 張富民，梁金花，王軍，等. 硅膠負載磷鎢酸催化正丁醇和乙酸液相酯化反應［J］. 石油化工，2004，33（6）：522 -526.

［11］ Sindelar R D，Rosazza J P，Barfknecht C F. N-Demethylation of Nicotine and Reduction of Nicotine-1′-N-Oxide by Microsporum Gypseum［J］. Appl Environ Microbiol，1979，38（5）：836 - 839.

［12］ Felpin F X，Girard S，Vothanh G，et al. Efficient Enantiomeric Synthesis of Pyrrolidine and Piperidine Alkaloids from Tobacco［J］. J Org Chem，2001，66（19）：6305 - 6312.

［13］ Ayers J T，Xu R，Dwoskin L，et al. A General Procedure for the Enantioselective Synthesis of the Minor Tobacco Alkaloids Nornicotine，Anabasine，and Anatabine［J］. AAPS J，2005，7（3）：E752 - E758.

［14］ Rouchaud A，Kem W R. A Convenient Racemic Synthesis of Two Isomeric Tetrahydropyridyl Alkaloids：Isoanatabine and Anatabine［J］. J Heterocycl Chem，2010，47（3）：569 -581.

［15］ Willams J R，Wright C P. Nutraceutical Product Containing Anatabine and Yerba Mate：WO，2012005885［P］. 2012-02-12.

［16］ Deo N M，Crooks P A. Regioselective Alkylation of N-(Diphenylmethylidine)-3-(Aminomethyl)Pyridine：A Simple Route to Minor Tobacco Alkaloids and Related Compounds［J］.Tetrahedron Lett，1996，37（8）：1137 - 1140.