冠狀動(dòng)脈病變支架后非罪犯病變快速進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子

陳文明 李東寶 陳 暉 李虹偉 趙 捷 趙慧強(qiáng) 梁思文 丁曉松

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心臟內(nèi)科，北京100050)

目前，支架植入術(shù)以及抗血小板聯(lián)合治療是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化常規(guī)的治療方法。但是，研究［1］表明，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈(以下簡(jiǎn)稱冠脈)介入后，需要再次經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary interventions，PCI)干預(yù)的冠脈病變多為首次PCI術(shù)時(shí)狹窄程度約小于60%的病變。Park等［2］報(bào)道，PCI術(shù)后患者的非罪犯冠脈病變(non-culprit coronary lesions，NCL)1年的進(jìn)展比例為7.7%，2年為14%，3年為16%。然而，目前文獻(xiàn)資料中，針對(duì)影響非罪犯冠脈病變進(jìn)展相關(guān)因素的研究并不多，病變快速進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子也知之甚少，因此，我們對(duì)PCI術(shù)后的患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行研究，同時(shí)分析了非罪犯冠脈病變快速進(jìn)展有關(guān)的生化因素和血管影像特征。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)收集2006年1月至2011年4月，在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心內(nèi)科住院，且在非罪犯病變成功植入支架術(shù)后1至12個(gè)月期間再次行冠脈造影檢查的患者170例。本研究排除病例有:PCI術(shù)后院內(nèi)死亡病例，亞急性支架內(nèi)血栓形成的患者，臨床失訪或缺乏2次造影檢查的患者。

1.2 研究方法

所有患者經(jīng)右橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈途徑行冠狀動(dòng)脈造影和PCI，結(jié)合心電圖、超聲心動(dòng)圖的室壁運(yùn)動(dòng)異常以及心肌核素灌注缺損，造影顯示狹窄最嚴(yán)重或存在血栓且形態(tài)復(fù)雜的病變以及2種情況同時(shí)存在的病變被判定為罪犯病變。快速進(jìn)展的非罪犯冠脈病變［3］:管腔狹窄≥50%的病變，內(nèi)徑減少≥10%;管腔狹窄＜50%的病變，內(nèi)徑減少≥30%;新發(fā)病變較正常時(shí)內(nèi)徑減少≥30%;任何程度的狹窄病變進(jìn)展為完全閉塞。緩慢進(jìn)展的非罪犯冠脈病變是指不符合上訴快速進(jìn)展病變特點(diǎn)的冠脈病變［4］。并根據(jù)這個(gè)定義將所有入選患者分為快速進(jìn)展組和緩慢進(jìn)展組。

研究中所有患者PCI術(shù)前給予氯吡格雷負(fù)荷量300 mg，隨后每天75 mg至少服用1年，阿司匹林每天100 mg長(zhǎng)期服用，低分子肝素術(shù)后皮下注射7 d。血管造影中存在慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象的患者在手術(shù)過程中經(jīng)導(dǎo)管介導(dǎo)血管內(nèi)給予硝酸甘油和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑數(shù)次，同時(shí)連續(xù)2 d靜脈點(diǎn)滴普通肝素。

采取外周靜脈血檢測(cè)所有患者血常規(guī)、肌酶、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高敏 C 反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C reactive protein，Hs-CRP)，超聲心動(dòng)圖檢查患者的左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)以及左室舒張末直徑(end diastolic diameter，EDD)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

此研究數(shù)據(jù)均使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS11.5進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)或頻數(shù)表示。2組的數(shù)據(jù)比較，連續(xù)變量使用非配對(duì)t檢驗(yàn)，離散變量采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。多因素Logistic回歸分析非罪犯病變快速進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子，以P值＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床和血管造影特點(diǎn)

所有170例患者中有49例存在非罪犯斑塊的快速進(jìn)展，占研究人群的28%。2組患者的平均年齡、性別比、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(以下簡(jiǎn)稱冠心病)的危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、高血脂)、介入治療前的臨床指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。介入治療前和隨訪時(shí)的快速進(jìn)展組患者的他汀類藥物應(yīng)用率(79.6%和73.5%)與緩慢進(jìn)展組相比均明顯較低(95.0%和90.1%)，詳見表1。

與緩慢進(jìn)展組相比，快速進(jìn)展組中更多的多支血管病變及支架內(nèi)再狹窄率，并且這些病變更多的出現(xiàn)在左前降支(left anterior descending branch，LAD)和右冠狀動(dòng)脈(right coronary artery，RCA)，詳見表2。

2.2 患者的生化特征

2組患者基線的血脂、空腹血糖、Hs-CRP和血常規(guī)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

隨訪時(shí)快速進(jìn)展組患者的 TC［(4.25±1.01)mmol/L vs(3.79±0.98)mmol/L，P＜0.05］、LDL-C［(2.42±0.64)mmol/L vs(2.16±0.65)mmol/L，P＜0.05］、TG［(2.02±1.27)mmol/L vs(1.59±0.89)mmol/L，P＜0.05］水平顯著高于緩慢進(jìn)展組，但2組的血糖、hs-CRP、肌酐、HDL-C和血常規(guī)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表3。

表1 患者基本特征Tab.1 Characteristics of the patients n(%)

表2 患者的血管造影特征Tab.2 Angiographic characteristics of the patients n(%)

2.3 非罪犯冠脈斑塊快速進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子

校正性別、年齡、高血壓、糖尿病、病變血管數(shù)、白細(xì)胞、射血分?jǐn)?shù)等危險(xiǎn)因素后，多因素Logistic回歸分析結(jié)果，非罪犯冠脈病變快速進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子有多支血管病變(OR=0.270，P=0.007)、三酰甘油(OR=0.490，P=0.006)、LDL-C 的降低幅度(OR=0.440，P=0.005)、支架內(nèi)再狹窄(OR=4.730，P=0.001)和他汀類藥物的應(yīng)用(OR=4.545，P=0.007)，詳見表3。

3 討論

通過此研究我們發(fā)現(xiàn)，首先，多支血管病變、TG的治療水平、支架內(nèi)再狹窄率、他汀應(yīng)用率以及LDLC的降低幅度與非罪犯冠脈病變的快速進(jìn)展呈顯著相關(guān)。非罪犯冠脈斑塊的快速進(jìn)展是成功PCI術(shù)后所要面臨的一個(gè)主要問題，首先體現(xiàn)在臨床預(yù)后評(píng)估方面，快速進(jìn)展的非罪犯冠脈病變明顯影響著PCI患者的預(yù)后，但是這些病變具有怎樣的血管影像學(xué)特點(diǎn)我們不甚了解;其次，在冠心病的二級(jí)預(yù)防治療方面，非罪犯冠脈斑塊的快速進(jìn)展揭示了我們目前針對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展的病理生理機(jī)制所采用的干預(yù)措施仍然存在缺陷。因此，更為有效的評(píng)估成功PCI術(shù)后冠心病患者預(yù)后的相關(guān)因素，以及探索更為合理的治療策略顯得極為重要［5］。

表3 患者生物化學(xué)特點(diǎn)Tab.3 Biochemical characteristics of patients (±s)

表3 患者生物化學(xué)特點(diǎn)Tab.3 Biochemical characteristics of patients (±s)

TC:totalcholesterol;TG:triglyceride;HDL-C:highdensity lipoprotein cholesterol;LDL-C:low-density lipoprotein cholesterol;Hs-CRP:high-sensitivity C reactive protein.

Item Rapid progression group(n=49)Slow progression group(n=121) P White blood cell/(×109)Baseline 8.96±4.29 8.25±2.97 0.30 Follow-up 6.60±1.76 6.71±1.93 0.75 Change －2.30±1.21 1.52±1.12 0.33 TC/(mmol·L－1)Baseline 4.90±0.79 5.06±1.30 0.45 Follow-up 4.25±1.01 3.79±0.98 0.01 Change －0.80±0.90 －1.25±1.10 0.03 TG/(mmol·L－1)Baseline 2.14±1.21 1.93±1.14 0.34 Follow-up 2.02±1.27 1.59±0.89 0.02 Change －0.12±0.99 －0.33±0.94 0.53 HDL-C/(mmol·L－1)Baseline 0.85±0.18 0.90±0.22 0.28 Follow-up 0.91±0.20 0.89±0.22 0.68 Change 0.04±0.23 －0.02±0.21 0.16 LDL-C/(mmol·L－1)Baseline 2.75±0.56 2.96±0.83 0.21 Follow-up 2.42±0.64 2.16±0.65 0.03 Change －0.39±0.77 －0.75±0.77 0.02 Glucose/(mmol·L－1)Baseline 6.18±2.16 6.52±2.47 0.44 Follow-up 6.13±2.14 5.58±1.75 0.11 Change －0.25±2.32 －1.01±1.9 0.06 Hs-CRP/(mg·dl－1)Baseline 4.06±4.59 4.74±5.21 0.25 Follow-up 3.11±3.79 2.45±3.47 0.38 Change －1.87±6.27 －2.38±6.19 0.77 Creatinine/(mmol·L－1)Baseline 88.84±16.62 86.14±19.32 0.43 Follow-up 90.52±19.56 85.88±14.42 0.13 Change 0.75±12.20 －1.37±18.29 0.52

表4 NCL進(jìn)展獨(dú)立預(yù)測(cè)因子Tab.4 Independent predictors for progression of NCL

近幾年來，多項(xiàng)研究［6-7］通過定量冠狀動(dòng)脈造影分析PCI術(shù)后冠脈病變的進(jìn)展。Moise等［6］報(bào)道在一個(gè)相對(duì)較短的觀察周期內(nèi)進(jìn)展的非罪犯病變占了7%～8%。Kaski等［7］，對(duì)慢性穩(wěn)定型心絞痛患者人群進(jìn)行8個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，9%的罪犯病變和8%的非罪犯病變存在進(jìn)展，其平均狹窄程度為38%，并且這些非罪犯病變40%在隨訪期間已發(fā)展到了完全閉塞。同時(shí)，在我們的研究中，28%的患者非罪犯冠脈病變?cè)?年的隨訪期間進(jìn)展迅速。

正如我們研究所示，復(fù)雜的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)顯著影響著非罪犯冠脈病變的自然進(jìn)展，支架內(nèi)的再狹窄與非罪犯冠脈病變的快速進(jìn)展是呈相關(guān)性的。先前研究［8］已經(jīng)證實(shí)這些病變的血流特點(diǎn)是狹窄快速進(jìn)展的重要因素。Davies等［9］發(fā)現(xiàn)，病變狹窄的形態(tài)特點(diǎn)與急性心肌梗死入院行溶栓治療后的院內(nèi)結(jié)果有很強(qiáng)的相關(guān)性。這項(xiàng)結(jié)論支持血管造影顯示形態(tài)復(fù)雜的冠狀動(dòng)脈病變更為不穩(wěn)定，并且這些病變進(jìn)展迅速［5］。

在研究基線及PCI術(shù)后隨訪時(shí)，血脂控制差是非罪犯冠脈病變快速進(jìn)展患者的重要預(yù)測(cè)因子。在大規(guī)模他汀類藥物治療的臨床試驗(yàn)中，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化仍持續(xù)發(fā)展并且殘留部分臨床風(fēng)險(xiǎn)，血脂代謝異常發(fā)揮了重要作用［10］。在我們的研究中，通過他汀類藥物應(yīng)用率較低導(dǎo)致非罪犯冠脈病變快速進(jìn)展的結(jié)果，說明TC的治療、LDL-C以及LDL-C的降低水平是非罪犯冠脈病變快速進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子。血清TG水平作為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的證據(jù)已經(jīng)變得更加清晰，尤其是治療三酰甘油表現(xiàn)出的重要作用［11］。Hodis等［12］觀察到脂蛋白也明顯影響著病變的進(jìn)展，對(duì)于狹窄低于50%強(qiáng)化降低LDL-C至85 mg/dl以下的患者，三酰甘油和富含TG脂蛋白是冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的主要危險(xiǎn)因素。盡管LDL-C的水平降低至1.8 mmol/L以下，非罪犯冠脈病變?nèi)匀粫?huì)進(jìn)展，當(dāng)然，這種進(jìn)展主要發(fā)生在研究基線時(shí)已存在的病變，新形成發(fā)展的病變較少。急性冠脈綜合征、多支血管病變、三酰甘油的治療、HDL-C和HDL-C輕度升高與非罪犯冠脈病變的進(jìn)展也具有相關(guān)性［13］。因此，高三酰甘油和低HDL-C與冠心病的進(jìn)展具有相關(guān)性，這表明三酰甘油的升高和低HDL-C是PCI后驅(qū)動(dòng)非罪犯冠脈病變進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［2］。

本研究存在的幾個(gè)局限:第一，這是一項(xiàng)局限于本院患者的單中心回顧性研究。第二，樣本量較小。第三，所研究人群沒有進(jìn)行IVUS檢查，沒有病變處斑塊的精確資料。

由此可見，多支血管病變、TG控制水平、LDL-C降低程度、支架內(nèi)的再狹窄和他汀治療的使用是非罪犯冠脈斑塊的快速進(jìn)展與否的預(yù)測(cè)因子。但是，在目前的醫(yī)療實(shí)踐中，針對(duì)非罪犯冠脈斑塊快速進(jìn)展的最佳治療方案仍然是一個(gè)極為重要的臨床問題。

［1］Glaser R，Selzer F，F(xiàn)axon D P，et al.Clinical progression ofincidental，asymptomatic lesions discovered during culprit vessel coronary intervention［J］.Circulation，2005，111(2):143-149.

［2］Park M W，Seung K B，Kim P J，et al.Long-term percutaneous coronary intervention rates and associated independent predictors for progression of on-intervened nonculprit coronary lesions［J］.Am J Cardiol，2009，104(5):648-652.

［3］Zouridakis E G，Schwartzman R，Garcia-Moll X，et al.Increased plasma endothelin levels in angina patients with rapid coronary artery disease rogression［J］.Eur Heart J，2001，22(17):1578-1584.

［4］Zouridakis E，Avanzas P，Arroyo-Espliguero R，et al.Markers of inflammation and rapid coronary artery disease progression in patients with stable angina pectoris［J］.Circulation，2004，110(13):1747-1753.

［5］Tsiamis E，Toutouzas K，Synetos A，et al.Prognostic clinical and angiographic characteristics for the development of anew significantlesion in remotesegmentsafter successful percutaneous coronary intervention［J］.Int J Cardiol，2010，143(1):29-34.

［6］Moise A，Theroux P，Taeymans Y，et al.Clinical and angiographic factors associated with progression of coronary arterydisease［J］. J Am CollCardiol， 1984，3(13):659-667.

［7］Kaski JC， ChesterM R， ChenL， etal. Rapid angiographic progression ofcoronaryartery diseasein patients with angina pectoris.The role of complex stenosis morphology［J］.Circulation，1995，92(8):2058-2065.

［8］Stone G W，Maehaza A，Lansky A J，et al.A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis［J］.N Engl J Med，2011，364(3):226-235.

［9］Davies S W，Marchant B，Lyons J P，et al.Irregular coronary lesion morphology after thrombolysis predicts early clinical instability［J］.J Am Coll Cardiol，1991，18(13):669-674.

［10］Ballantyne C M，Olsson A G，Cook T J，et al.Influence of low high-density lipoprotein cholesterol and elevated triglyceride on coronary heart disease events and response to simvastatin therapy in 4S［J］.Circulation，2001， 104(25):3046-3051(7).

［11］Miller M，Cannon C P，Murphy S A，et al.Impact of triglyceride levels beyond low-density lipoprotein cholesterol after acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 Trial［J］.J Am Coll Cardiol，2008，51:724-730.

［12］Hodis H N，MacK W J，Azen S P，et al.Triglyceride-and cholesterol-rich lipoproteins have a differential effect on mild/moderate and severe lesion progression as assessed by quantitative coronary angiography in a controlled trial of Lovastatin［J］.Circulation，1994，90(1):42-49.

［13］Yin Z X，Zhou Y J，Liu X L，et al.Clinical predictors for progression of nonintervened nonculprit coronary lesions despite low-density lipoprotein cholesterol less than 1.8 mmol/L after successful stent implantation［J］.Coron Artery Dis，2011，22(1):49-54.