吉西他濱聯合5-FU與奈達鉑方案時辰化療晚期食管癌臨床觀察

陽美玲 唐玉成 樊濤

吉西他濱聯合5-FU與奈達鉑方案時辰化療晚期食管癌臨床觀察

陽美玲 唐玉成 樊濤

目的探討吉西他濱(GEM)聯合5-氟尿嘧啶(5-Fu)與奈達鉑(NDP)時辰化療晚期食管癌的近期療效及不良反應。方法GEM2000 mg/m2分d1、8 靜脈點滴，5-Fu 2500 mg/m2分d1～5(15:00-18:00)微量泵靜脈輸注，奈達鉑75 mg/m2分d1-3靜脈點滴，于5-Fu前2 h應用亞葉酸鈣200 mg/d，21 d為1個周期，2個周期后評價療效。結果治療周期中位值為4.5個周期，CR2例，PR14例，SD5例，PD5例，總有效率(CR+PR)為61.5%(16/26)。主要不良反應是骨髓抑制和胃腸道反應。無Ⅳ度骨髓抑制，口腔炎、肝腎毒性等均較輕。結論吉西他濱(GEM)聯合5-氟尿嘧啶(5-Fu)與奈達鉑(NDP)時辰化療晚期食管癌療效確切，安全性好。

吉西他濱；奈達鉑；5-氟尿嘧啶；晚期食管癌

1 資料與方法

1.1病例選擇標準 選取于2008年2月至2010年3月在衡陽市中心醫院治療的晚期食管癌患者64例，所有患者均具有病理組織學診斷和可供客觀評價的腫瘤病灶，且所選患者為初治或復發轉移后未行其他治療方案?；熐癒PS評分均≥50分，血常規、肝腎功能和心電圖等各項指標均符合化療要求，預計生存期≥3個月。

1.2臨床資料 64例患者男性39例，女性25例。年齡38～74歲，中位年齡60歲。轉移部位包括肝、肺、淋巴結、骨、胸膜、單個轉移灶8例，兩個及以上轉移灶18例，初治者31例，復發轉移后再治者33例復治者曾行放療。

1.3治療方法 均采用GFP方案：GEM2000 mg/m2分d1、8靜脈點滴，5-Fu 2500 mg/m2分d1～5(15:00-18:00)微量泵靜脈輸注，奈達鉑75 mg/m2分d1-3靜脈點滴，于5-Fu前2 h應用亞葉酸200 mg/d，21 d為1個周期，2個周期后評價療效。對療效穩定及有效病例且毒副反應小于Ⅱ°者則繼續化療，直至完成4個治療周期或出現不可耐受毒副反應為止。預防消化道副反應所用藥物包括：昂達司瓊(通過拮抗中樞化學感受區及外周迷走神經末梢的5-HT3受體，從而抑制惡心、嘔吐的發生)，出現嘔吐時用甲氧氯普胺(具有5-HT4受體激動效應，對5-HT3受體有輕充抑制作用?？勺饔糜谘铀璐咄禄瘜W感受區中多巴胺受體而提高延髓催吐化學感受區的閾值，具有強大的中樞性鎮吐作用)。治療中～重度中性粒細胞減少采用重組人粒細胞刺激因子(特爾津)皮下注射；重度血小板計數減少采用注射用重組人白介素-11(巨和粒)對癥處理。

1.4評定標準 化療進行2個周期后再行影像學檢查進行客觀療效評價，近期療效評定標準按照WHO關于實體瘤的療效評定標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)，CR+PR為總有效率。不良反應按照WHO毒性評定標準評定，分為Ⅰ-Ⅳ級。

2 結果

2.1臨床療效 吉西他濱(GEM)聯合5-氟尿嘧啶(5-Fu)與奈達鉑(NDP)時辰化療晚期食管癌療效顯著(表1)。

2.2毒副反應 由于化療前均行鎖骨下深靜脈置管，故未見靜脈炎的發生。較明顯的毒副反應為骨髓抑制和胃腸道反應(表2)。

3 討論

雖然腫瘤治療已經取得很大進展，但食管癌預后很差，總的5年生存率在10%～20%，晚期食管癌5年生存率不超過10%[1]。目前順鉑+5-Fu仍為食管癌聯合化療的標準方案[2,3]，有效率可達25%～35%[4]。由于DDP胃腸道及腎毒性較大，加之晚期食管癌患者大多營養狀況差，對化療耐受性差，故需進一步探求高效低毒的治療方法。NDP是新型的第二代有機鉑類抗癌藥物，用于治療頭頸部癌、食管癌和非小細胞肺癌等[5-7]，其作用機制與DDP基本一致，具有抗瘤譜廣、治療指數高、毒副反應小、與其他鉑類制劑無完全交叉耐藥、與 5-FU具有協同作用的特點，其主要劑量限制性毒性是骨髓抑制，而其腎、耳、中樞神經系統毒性均明顯低于順鉑，消化道反應也較少，且不需要水化利尿[8-10]。本組患者均為水化利尿處理。

表1

表2 本組化療方案主要毒副反應是胃腸道反應(例，%)

本組方案按照時辰化療是因為細胞周期經歷4個時相: DNA合成前期(G1期)DNA合成期(S期)DNA合成后期(G2期)和有絲分裂期(M期)依據細胞周期的特點,臨床將抗腫瘤藥分為細胞周期非特異性藥物(CCNSA)和細胞周期特異性藥物(CCSA)。CCNSA 能殺滅處于增值周期各時相甚至G0期的細胞。CCSA 僅對細胞周期的某些時相敏感，而對G0期的細胞不敏感。此外，人體細胞的有絲分裂在24 h之內呈現節律性變化，進入S期的細胞數于午夜到凌晨最少，而于日間(9～10時)最多。正常細胞的周期性節律變化，與二氫嘧啶脫氫酶(DPD)有關，DPD是一種5-FU代謝的限速酶，在人體細胞中呈現晝夜節律，從午夜到早10點其活性較其他時間提高將近50%[11]。由于DPD活性節律的調節，在每日凌晨4：00左右，5-FU的血藥濃度最高，并且此時機體對5-FU的耐受性相對較高。此時抗腫瘤作用亦最強。本組有效率達到鱗癌55.36%，腺癌50.0%。本組聯合化療方案既考慮抗腫瘤藥物作用的生化機制，又考慮到其生物學作用機制，這樣才使所組方案發揮最大效應。

在毒副反應方面，血液學不良反應發生嚴重程度不高，以Ⅰ～Ⅱ度為主，Ⅳ級骨髓抑制發生率為零。與徐瑞華等[12]NDP單鉑化療研究相比血液學不良反應明顯減輕。消化道反應較輕。口腔炎發生率較低，化療結束后2周內均可痊愈。 肝腎功能損害輕，其中5例轉氨酶輕度升高。4例腎功能輕度損害。本研究結果提示：①5-Fu2500 mg/m2分d1～5(15:00-18:00)微量泵靜脈輸注，聯合吉西他濱(GEM)與奈達鉑(NDP)時辰化療晚期食管癌有效利用了細胞周期性的特點。②通過奈達鉑與5-Fu協同作用的特點，達到減輕NDP劑量限制性骨髓抑制嚴重程度的目的。③亞葉酸鈣于5-Fu前2 h應用，有效地增加了5-Fu對腫瘤細胞殺傷的敏感性，提高了化療效果。

綜上所述，吉西他濱(GEM)聯合5-氟尿嘧啶(5-Fu)與奈達鉑(NDP)時辰化療晚期食管癌療效顯著，不良反應較輕。但本研究病例數量較少，隨訪時間較短，其遠期療效有待進一步觀察。

[1] 洗存芳.周劑量紫杉醇聯合氟尿嘧啶順鉑(DF)方案治療晚期食管癌的臨床觀察.青海醫藥雜志，2009,39(2):11-13.

[2] 魯高鋒,毛偉敏,祝鑫海,等.順鉑聯合5-FU方案同步放化療治療食管癌的臨床療效觀察.海峽藥學,2010,05(22):128-129.

[3] 王堅,孫蘇平,張旭光,等.實用腫瘤學雜志。奈達鉑與順鉑對食管癌同步放化療治療的不良反應比較，2009,23(6):513-515.

[4] 施瑞華.食管癌內科治療進展.中華臨床醫師雜志(電子版),2009,8(3): 1260-1264.

[5] Matsumoto M, Takeda Y, Maki H, et al. Preclinical in vivo antitumor efficacy of nedaplatin with gemcitabine against human lung cancer. Jpn J Cancer Res,2001;92(1):51-8.

[6] Maruoka Y, Ando T, Hoshino M, et al. Combination chemotherapy with nedaplatin(CDGP)and 5-FU for oral cancer. Gan To Kagaku Ryoho,2002,29(3):421-5.

[7] Yamaoka K, Fukuda M, Kuwajima S, et al. Combination chemotherapy with nedaplatin and 5-fluorouracil for oral squamous cell carcinomas. Gan To Kagaku Ryoho,2003,30(7):951-5.

[8] Lipp HP, Hartmann JT. Platinum compounds: metabolism, toxixity and supportive strategfies. Praxis(Bern 1994),2005,94(6):187-98.

[9] Monk BJ, Alberts DS, Burger RA, et al. In vitro phase II comparison of the cytotoxicity of a novel platinum analog, nedaplatin(254-S), with that of cisplatin and carboplatin against fresh,human cervical cancers.Gynecol Oncol,1998,71(2):308-12.

[10] 管忠震,徐瑞華.奈達鉑臨床研究進展.中國腫瘤臨床,2004,31(13):774-780.

[11] 陳聽,梁超,雷開鍵,等.時辰化療作用機制的生物學研究進展.現代預防醫學,2008,35(2):201-207.

[12] 徐瑞華,史艷俠,管忠震,等.國產奈達鉑治療食管癌的Ⅱ期臨床試驗報告.癌癥,2006,12(25):1565-1568.

Gemcitabineplus5-FUandnedaplatinchemotherapyforadvancedesophagealhourprogramofclinicalobservation

YANGMei-ling,TANGYu-cheng，FANTao.

SouthernMedicalUniversityCentralHospitalofHengyang,DepartmentofMedicalOncology,Hengyang,Hunan421001,China

ObjectiveTo explore the efficacy and adverse reactions of gemcitabine(GEM)combined with 5-fluorouracil(5-Fu)and nedaplatin(NDP)with advanced esophageal cancer chrono-chemotherapy.MethodsGEM2000 mg/m2ivdrip d1、8 intravenous,5-Fu 2500 mg/m2 divided d1～5(15:00-18:00)micro pump infusion,nedaplatin 75 mg/m2d1-3 hours intravenously,at 2 hours before 5-Fu applied leucovorin 200 mg/d,21 d is a cycle,evaluated after 2 cycles.ResultsThe median treatment cycle was 4.5 cycles,CR 2 cases,PR 14 cases,SD 5 cases,PD 5 cases,the total effective rate(CR+PR)was 61.5%(16/26).The main adverse reaction was myelosuppression and gastrointestinal reactions.No Ⅳ myelosuppression, stomatitis, liver and kidney toxicity Dengjun light.ConclusionThe gemcitabine(GEM)combined with 5-fluorouracil(5-Fu)and nedaplatin(NDP)with advanced esophageal cancer chrono-chemotherapy is effective and security.

Gemcitabine; Nedaplatin; 5-fluorouracil; Advanced esophageal cancer

421001 南方醫科大學附屬衡陽中心醫院腫瘤中心一區